豚鼠耳炎诺卡菌肺病2例并文献复习

林思琪 方勇 叶联毅 左俊岭

作者单位：1. 510405 广东 广州，广州中医药大学第一临床医学院 2. 510405 广东 广州，广州中医药大学第一附属医院急诊科

诺卡菌肺病是由诺卡菌引起的肺部急性、亚急性、慢性化脓性感染疾病。多经呼吸道传播，常见于免疫功能障碍或结构性肺病者。因其临床表现不典型，诺卡菌培养时间长，培养过程常被共栖菌抑制，抗菌药物选择特殊等问题，临床常造成漏诊、误诊或延误治疗。常见的诺卡菌有星形诺卡菌、巴西诺卡菌等，而豚鼠耳炎诺卡菌发病率低，国内外报道甚少。现报道2例本院近期收治的豚鼠耳炎诺卡菌感染的临床病例，结合既往相关文献，以期进一步提高对该病认识。

临床资料

病例1：患者男，74岁，农民。因“反复气促、咳嗽、咳痰5年余，加重伴发热6天”入院。患者有慢性阻塞性肺疾病(COPD)病史5年，入院前6天患者自觉发热，体温最高达38.6℃，伴气促、咳嗽咳痰加重，咳黄色黏痰，外院予抗感染、化痰、平喘等治疗后仍有反复发热，体温波动在37.4～38.5℃，遂转至我院就诊，入院症见：患者精神一般，气促，咳嗽咳痰，痰色黄，暂无发热，近20天体重下降约3.5kg。青霉素、茶碱过敏。入院查体：体温36.6℃，脉搏99次/分，呼吸20次/分，血压112/79 mmHg。呼吸规整，肋间隙稍增宽，语颤减弱。叩诊过清音，双肺呼吸音减弱，右下肺可闻及散在湿啰音。入院后查血液分析:白细胞总数(WBC)19.55×109/L，中性粒细胞总数(NEU)18.89×109/L，中性粒细胞百分数(NEU%)96.6%；C-反应蛋白(CRP) 425mg/L；降钙素原(PCT) 3.53 ng/mL；1，3-β-D葡聚糖试验、痰液及血液细菌培养、痰结核杆菌涂片、痰结核杆菌DNA、结核感染γ-干扰素释放实验、结核杆菌抗体未见异常。外院胸部CT：1)双肺渗出性病变，考虑双肺继发性肺结核，并局部伴空洞形成，建议结合临床、治疗后复查。2)慢性支气管炎、肺气肿、双肺多发支气管扩张。3)右肺中上叶多发肺大泡。4)纵隔淋巴结稍大。

入院后经验性使用盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液抗感染，甲泼尼龙抑制免疫抗炎，同时予化痰、解痉平喘等对症处理，患者症状无明显改善，仍反复发热，体温最高38.2℃，炎症指标持续上升，胸部CT：双肺多发感染(图1),考虑感染控制不佳，抽取血液外送行二代基因测序技术(next generation sequencing，NGS)，结果回报豚鼠耳炎诺卡菌合并人巨细胞病毒感染。改用甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX，甲氧苄啶80mg+磺胺甲噁唑400mg，2片 po qid)联合利奈唑胺葡萄糖注射液抗感染，同时予更昔洛韦抗病毒。1周复查炎症指标较前明显下降，降阶梯治疗为TMP-SMX联合注射用头孢哌酮舒巴坦抗感染。2周复查胸部CT：肺部炎症较前吸收(图2)，气促、咳嗽较前明显好转，各项指标基本正常，出院后维持单药TMP-SMX (2片 potid)治疗。

图1 病例1治疗前胸部CT:两肺野透过度增强，见多发囊状透亮影，双下肺后基底段可见团片状高密度影，右肺为著，局部见钙化灶图2 病例1治疗后胸部CT:双下肺后基底段病灶较前明显吸收

病例2：患者女，58岁，绿化人员，因“反复咯血40余年，再发加重3天”入院。支扩病史40余年，反复咯血，每年发作2～3次，每次量少，平素咳嗽、咳黄痰，未规律服用药物。入院前3天再次出现咯鲜红血3次，每次量约600mL，伴气促、头痛，无发热、心悸、胸闷等，入院后偶有咯血，量少，每次约10 mL。查体：体温36.4℃，脉搏75次/分，呼吸18次/分，血压129/75 mmHg。双肺呼吸音粗，可闻及散在湿啰音。入院查血分析示：WBC 10.06×109/L，NEU 7.39×109/L，NEU%73.4%，血红蛋白量(Hb)95g/L； PCT0.08ng/mL；结核杆菌痰涂片及血清结核杆菌抗体测定阴性，血管炎、自免及抗ENA谱检查未见明显异常。胸部CT：右中肺、左上肺及双下肺多发支气管扩张，并周围散在炎症及部分肺不张(图3)。

考虑患者支扩病史时间长，合并革兰氏阴性菌感染可能性大，选用头孢哌酮钠舒巴坦钠抗感染，辅以止血药、化痰止咳等对症处理，入院 2天暂无再发咯血，入院第2天痰培养显示革兰氏阳性杆菌(图4)，与检验科沟通，适当延长培养时间。入院第4天患者突然咯血，总量约300 mL，送介入室局麻下行支气管动脉造影及栓塞术治疗。术后仍有少量咯血，每次量约5～10 mL。入院第5天，患者痰液细菌培养+鉴定报告：豚鼠耳炎诺卡菌(图5)，改用TMP-SMX(2片 potid)联合哌拉西林钠舒巴坦抗感染。经抗感染及对症治疗，患者咯血明显减少，偶有痰中带血丝，患者及家属要求出院。出院后规律门诊复诊，继续予TMP-SMX 抗感染治疗3个月疗程，电话随访患者无再发咯血，偶有咳嗽咳痰，于外院复查炎症指标复常，胸部CT提示双肺多发炎症较前吸收。

图3 病例2治疗前胸部CT：左上肺舌段、右中肺多发支气管扩张，周围见散在斑片状稍高密度影及条索影 图4 痰标本涂片(革兰氏染色，×100)：涂片抗酸染色阳性,菌丝呈蓝色 图5 痰培养5d菌落，诺卡菌属：菌落呈黄白色颗粒状、表面有皱槽

讨 论

诺卡菌作为一种机会性致病菌，主要通过呼吸道传播[1]。目前已报道诺卡菌92种，其中星形诺卡菌、巴西诺卡菌是最常见的致病菌，而豚鼠耳炎诺卡菌较少见[2],国内外以个例病例报道为主，通过Pubmed检索关键词“Nocardia otitidiscaviarum”，共收集到25例，其中18例(72%)为肺部感染；以“豚鼠耳炎诺卡菌”检索国内知网、万方、超星等检索网站，仅有9例病例。肺诺卡菌常见于合并有免疫功能障碍及免疫抑制性疾病，如长期应用糖皮质激素、恶性肿瘤、器官移植及HIV病毒感染、糖尿病等，或免疫功能正常但存在结构性肺病如COPD、支扩、肺纤维化等[3-4]。有报道[5]称支扩在免疫功能正常或低下的肺诺卡菌感染中都较为常见，比例分别约占38%和10%，支扩患者诺卡菌感染的发生率随时间显著增加，支扩伴咯血时，发生全身播散性感染比例也随之增高。既往研究[6]指出，老年患者COPD合并肺诺卡菌感染常为多重混合感染，其原因可能是长期应用类固醇激素及支气管结构改变、频繁抗生素治疗导致的易感性增加。本报道中两例患者均有结构性肺病基础，是肺部诺卡菌感染的重要危险因素；户外或农业活动可增加感染风险，职业史及相关接触史也可为诊断提供线索。

诺卡菌肺病临床表现多不典型，主要表现为咳嗽、咯痰、痰中带血、发热、胸痛等症状；影像学无特异性,可表现为结节、实变、空洞、胸腔积液，或多种形态同时存在[7]。易被误诊为细菌性肺炎、肺结核、侵袭性肺真菌病、韦格钠肉芽肿等。革兰氏染色是诊断的相对快速方法[8]，细菌培养是金标准，但因诺卡菌生长过程缓慢，在37℃需氧培养下多数需 2～7天[9]；且亦被共生菌或正常菌群抑制或覆盖，疑似诺卡菌感染时可适当延长培养时间至2周以提高检出率[10]。本报道中病例2，延长痰培养时间至5天，与既往文献相符；病例1，早期痰涂片、痰及血液细菌培养均为阴性，考虑与培养时间不足相关，后续外送NGS确证豚鼠耳炎诺卡菌感染。作为目前最前沿的微生物检测技术，NGS通过获取样本中核酸片段的序列信息，进行生物信息分析与比对，检测出病原微生物的种类及序列数量的方法[11]，为早期明确病原学诊断和鉴别诺卡菌分型，开启经验性抗感染治疗方案赢取时间。

近年来，诺卡菌感染的发病率有上升的趋势[12]，且本病病死率高，经治病死率仍高达56.7%，一年生存率仅为55.4%[13]。早期规范治疗后其治愈率可达90%[14-15]。治疗上首选甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(TMP-SMX)[16]。而临床发现诺卡菌对TMP-SMX耐药性逐渐增强，国内耐药率约26.9%～43.9%[17]，利奈唑胺是唯一100% 敏感的抗生素，且肝肾损害较小，可作为磺胺类治疗无效的二线用药或联合用药[18]。本报道中2例病例均以TMP-SMX为主联合用药，符合指南推荐方案，用药前炎症指标持续上升，用药后症状明显改善或消失，分别在应用TMP-SMX后5天、9天WBC、NEU、NEU%指数明显下降，胸部CT提示病灶较前吸收，考虑抗感染治疗有效。出院后定期随访，无明显不良反应，预后良好。

综上所述，诺卡菌肺病常见于合并结构性肺病如COPD、支气管扩张患者。因其临床表现及影像学检查无特异性，缺乏特异性血清标志物和细菌培养时间长，临床上易漏诊或误诊为真菌、结核杆菌或其他细菌感染。慢性结构性肺病反复发作、抗生素疗效欠佳患者，需警惕诺卡菌感染可能，应完善多次细菌培养、延长培养时间或完善NGS检查，精准治疗以提高治愈率、降低病死率，并密切随访关注用药反应及疾病预后。