柴胡加龙骨牡蛎汤联合睡眠限制疗法治疗围绝经期失眠疗效观察

全 伟

（临沂市中医医院，山东 临沂 276000）

失眠是围绝经期女性的常见症状之一，发生率较高，严重影响围绝经期女性的生活质量，危害其身心健康。西医药物治疗围绝经期失眠多选用镇静类安眠药，但存在药物依赖、成瘾性、白天嗜睡、认知功能损害等风险［1］。围绝经期失眠属中医学的“不寐”“目不瞑”“不得卧”等范畴，中医治疗多辨证予以养心安神、补中益气、疏肝解郁、扶阳益阴等，具有良好疗效。认知行为治疗（CBT-I）是慢性失眠症的一线治疗方案［2］，包 括刺激控制疗法（SCT）、睡眠限制疗 法（SRT）、睡眠卫生教育、放松训练和认知疗法等。笔者以柴胡加龙骨牡蛎汤加减联合睡眠限制疗法治疗围绝经期失眠40例，并与西药治疗的40例进行对照观察，取得良好疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月—2020年1月临沂市中医医院就诊的围绝经期失眠的门诊女性患者，共80例，按随机数字表法分为两组。对照组40例，年龄42～58（46.4±2.2）岁，病程4个月～5（2.9±1.2）年；观察组40例，年龄43～57（47.3±4.5）岁，病程4个月～6（2.6±1.3）年，两组的年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义，具有可比性（P＞0.05）。患者均签署知情同意书，同时经过所在医院伦理委员会批准。

1.2 诊断标准 ①围绝经期判断标准［3］：从妇女将要绝经时出现的卵巢内分泌改变及表现出与绝经相关的复杂临床症状到绝经后1年内的时间段，主要表现为月经失调、烘热汗出、失眠及焦虑抑郁等症状。②失眠参照《中国精神障碍分类与诊断标准》［4］中有关失眠症的诊断标准，诊断要点：几乎将睡眠障碍作为唯一症状，其他症状可归于继发于失眠的临床表现，包括睡眠浅、多梦、入睡困难、睡后早醒、醒后难以入睡、醒后疲乏不适、白天困倦；上述症状每星期≥3次，且持续至少1个月以上；排除任何一种精神疾病或躯体疾病。

1.3 病例选择标准 ①符合上述围绝经期及失眠的诊断标准；②排除卵巢或子宫切除后绝经者；③排除合并原发性高血压、冠心病、脑卒中、慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、恶性肿瘤、甲状腺功能亢进、精神疾病者；④排除有酒精、止痛药、苯二氮卓类或其他药物依赖者；⑤排除不能独立或在家人协助下记录睡眠日记、不能每周复诊者；⑥排除因工作性质作息昼夜颠倒或需上夜班者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 予佐匹克隆（齐鲁制药有限公司，国药准字H10980163），每次7.5 mg，睡前服用，1周为1个疗程，连续服用4个疗程。

1.4.2 观察组 予柴胡加龙骨牡蛎汤加减口服联合睡眠限制疗法治疗。①中药口服。柴胡加龙骨牡蛎汤加减药物组成：柴胡、黄芩、茯神、清半夏、党参、白芍各10 g，桂枝、生姜各5 g，生龙骨、牡蛎、酸枣仁各30 g，大黄5 g，大枣5枚，每日1剂，水煎服，分早晚服用。②睡眠限制疗法［2］：限制患者的初始在床时间为6 h；制定规律的觉醒时间，固定每晚上床时间（初始设定上床时间为23：00，觉醒时间为5:00）。记录睡眠日记（包括总睡眠时间与在床时间），当平均睡眠效率（SE，SE=总睡眠时间/在床时间×100%）＞90%时，可提前15 min上床，逐步增加在床时间（在睡眠日程连续5 d无变化的前提下可增加在床时间）；当SE＜85%时，则需要进一步限制在床时间（早醒者提前觉醒时间15 min，入睡困难者推迟上床时间15 min）；当SE为85%～90%，则维持在床时间不变；除规定的在床时间以外，不允许其他时间有小睡等行为。上述治疗1周为1个疗程，连续治疗4个疗程。治疗过程中，患者坚持记录睡眠日记，并每周复诊，鼓励患者停药后继续保持治疗期间的睡眠习惯，维持睡眠限制疗法。

两组治疗4个疗程后均停药，结束用药后定期随访12个月。

1.5 观察指标 采用匹兹堡睡眠质量指数量表（pittsburgh sleep quality index，PSQI）［5］评价两组治疗前后睡眠质量，本研究由患者自行填写量表。该量表包括18个自评条目，分成7个项目（睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物、日间功能障碍）。每个项目按0～3等级分别计0～3分，各合计得分为PSQI总分，总分范围为0～21分，PSQI评分≤7分代表睡眠质量正常，PSQI评分＞7分代表睡眠质量差。

1.6 疗效标准

1.6.1 近期疗效标准 两组于治疗4个疗程后进行近期疗效评价，标准参照《中药新药临床研究指导原则》［6］拟定。痊愈：睡眠时间恢复正常，或夜间睡眠达6 h以上，睡眠深沉，醒后精神好，工作精力充沛。显效：睡眠明显好转，睡眠时间增加3 h以上，睡眠深度增加。有效：失眠症状减轻，但睡眠时间增加不足3 h。无效：失眠无明显改善或加重。

1.6.2 长期疗效标准 两组于停药后第5、第12个月通过电话、微信、短信等方式进行回访，自拟标准观察长期疗效。痊愈：未服用任何药物，失眠症状消失，平均睡眠效率≥85%；显效：失眠症状明显减轻，平均睡眠效率≥75%；有效：平均睡眠效率≥65%；无效：平均睡眠效率＜65%，或病情加重。失访者、每周服用镇静安眠类药≥3次者、期间发生重大疾病及受到重大精神刺激者不纳入长期疗效统计。

1.7 统计学方法 应用SPSS 18.0统计软件进行数据分析，所有计量资料以均数±标准差（±s）表示，符合正态分布的计量资料组间比较采用独立样本t检验，组内比较用配对样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。P＜0.05提示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组治疗前后PSQI评分比较 两组治疗后PSQI评分均较治疗前降低（P＜0.05），两组治疗后比较无显著性差异（P＞0.05）。见表1。

表1 两组治疗前后PSQI评分比较 （分，±s）

表1 两组治疗前后PSQI评分比较 （分，±s）

注：与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＞0.05

组 别观察组对照组n 40 40治疗前11.25±2.86 11.96±3.12治疗后6.95±2.04①②6.57±2.54①

2.2 两组近期疗效比较 观察组近期疗效总有效率为85.0%，对照组为87.5%，两组比较无显著性差异（P＞0.05）。见表2。

表2 两组近期疗效比较 （例）

2.3 两组长期疗效比较 治疗结束后第5个月随访时，对照组获得有效病例资料30例，观察组获得32例。治疗结束后第12个月随访时，对照组获得有效病例资料28例，观察组获得29例。两组长期疗效总有效率比较，均具有显著性差异（P＜0.05）。见表3、表4。

表3 两组治疗结束后第5个月疗效比较 （例）

表4 两组治疗结束后第12个月疗效比较 （例）

2.4 不良反应 观察组无不良反应发生，对照组2例在服药期间出现口苦，可耐受，未停药。

3 讨论

围绝经期是女性必经的生理阶段之一，是女性从卵巢生殖功能与内分泌功能最旺盛的性成熟期慢慢进入卵巢衰竭的老年期的一个过渡时期。因为性激素水平的下降，下丘脑-垂体功能退化，会引发一系列自主神经功能紊乱的症状，失眠是常见症状之一。另一方面，随着现代社会的快速发展，中年女性压力倍增，也使得围绝经期失眠发病率逐渐增高。

《灵枢·营卫生会》曰“营卫之行，不失其常，故昼精而夜瞑”，提示营卫正常运行是睡眠、觉醒的基础。《类证治裁·不寐》指出：“不寐者，病在阳不交阴也。”故失眠多以卫不入阴，阴阳失交为病机。《黄帝内经》曰“妇人之生，有余于气，不足于血，以其数脱血也”，清代医家叶天士在《临证指南医案》中提出“女子以肝为先天”，《灵枢·本神》曰“肝藏血”。女子天性敏感，多忧多思，忧思过度则伤肝，可致肝气郁结。女子一生历经经带胎产，均为耗血之事。恰逢围绝经期女性正处于社会、家庭压力较大的时期，易肝气郁滞，肝失疏泄，肝血虚衰。围绝经期女子肝之疏泄功能失司，肝之气血不足，阴不潜阳，虚阳外越，可致失眠。《素问·五脏生成篇》曰“人卧血归于肝”，失眠者夜间血不归肝，至肝血愈虚，病情愈重。正如《辨证录·不寐门》提到:“气郁既久，则肝气不舒，肝气不舒，则肝血必耗，肝血既耗，则木中之血，上不能润于心，则不寐。”总之，围绝经期失眠以肝气郁结、肝血虚衰为基础，阳气浮越，卫不入阴，神不安藏所致。

柴胡加龙骨牡蛎汤首见于《伤寒论》107条:“伤寒八九日，下之，胸满烦惊，小便不利，谵语，一身尽重，不可转侧者，柴胡加龙骨牡蛎汤主之。”现代医家多用于治疗精神神志类疾病［7］，其用于治疗失眠也屡见报道［8-9］。该方由小柴胡汤化裁而来，方中柴胡配黄芩，为疏肝胆郁结之气的经典药对，柴胡和解少阳，黄芩清泄少阳郁热，正中围绝经期失眠肝气郁结，或有化热之病机。清半夏燥湿化痰和胃，党参健脾益气，生姜和胃止呕，共奏小柴胡汤和解少阳、调畅枢机、清泄肝胆之功。白芍配柴胡，两药均入肝经，柴胡升散，白芍收敛，一散一敛，疏肝柔肝，理气不伤阴，养血不滋腻。酸枣仁、桂枝、龙骨、牡蛎均有安神之用，《本草纲目》记载酸枣仁“其仁甘而润，熟用疗胆虚不得眠……”为入阴跷脉主药，可通阴跷阳跷二脉；桂枝善于温阳助卫，振奋阳气；龙骨甘涩性平，收阳中之阴；牡蛎咸涩性凉，善于益阴退热，能摄下陷之沉阳；四药合用，益阴潜阳，镇静安神。另以茯神替茯苓，加强安神之力；大黄配桂枝，为畅通表里之瘀滞、除烦惊谵语之意；大枣养血安神。全方共奏调和阴阳、和解少阳、安神定惊之功效。

失眠的治疗分为药物治疗与非药物治疗（包括心理和行为治疗、物理治疗、补充和替代医学治疗），非药物治疗因其更少的不良反应和更好的远期疗效［10-11］日益备受关注。美国国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）的失眠工作组早已提出，无论是单纯的慢性失眠症患者还是共病或继发于躯体疾病的失眠患者，均应采用药物结合心理行为治疗［12］。国外多项研究证实，CBT-I对失眠患者无不良反应，有效率高，远期获益优于药物治疗［13-14］，已成为治疗失眠的首选治疗方案［2，15］，其中SCT、SRT被认为是一线干预措施［16］。

失眠患者通常晚上在床上辗转反侧，因睡眠不足导致患者第二晚更早上床，花更多时间尝试入睡，这会渐渐形成恶性循环。此外，患者躺在床上而不入睡的时间越长，越容易引起多次睡眠浅而易醒的片段性睡眠，加剧恶性循环。而这种恶性循环是许多难治性失眠的重要原因。在本研究中，观察组患者被分配一个相对狭窄睡眠时间窗（初始5 h），并严格遵医嘱按照方案安排睡眠时间。该疗法旨在将床上逗留时间尽可能地限制在接近实际睡眠的时点，改变患者对失眠的预期，从而加强静态睡眠驱动并稳定昼夜节律。

本研究结果显示，柴胡加龙骨牡蛎汤联合睡眠限制疗法，患者可更快入睡，并在治疗期间保持更长的睡眠时间。因为没有服用安眠镇静类药物，患者没有服用安眠药成瘾的心理负担，这种轻松入睡和睡眠维持体验能给患者带来更多重塑正常睡眠的信心。直至停止服药后，观察组患者坚持睡眠限制治疗，仍能获得优于对照组的远期疗效。但是，CBT-I虽然是国内外首推失眠的一线治疗方案，但其即时疗效不如西药明显，治疗时间较长，会导致患者依从性差，从而主动放弃转为药物治疗。且CBT-I必须包含3种以上方案，或者至少2种以上的一线干预措施，对临床医师专业水平要求较高。我国心理卫生资源匮乏，专业人员短缺，一部分患者甚至为文盲或半文盲，无法与医师配合，上述多种原因也导致CBT-I无法在各级医院开展。本研究中仅采用睡眠限制疗法，相对而言较容易施行，在门诊较短时间就可让患者及家属掌握，睡眠日记也较为简单，仅包含上床时间、入睡时间、起床时间、觉醒次数、总睡眠时间，患者基本能独立或在家属协助下完成。

综上所述，柴胡加龙骨牡蛎汤联合睡眠限制疗法能使围绝经期患者取得良好的近期疗效，与单纯西药治疗效果相当，能提高患者的依从性，远期疗效优于单纯西药治疗，不良反应少，值得临床推广。