血浆脂蛋白a与35岁以下青年冠心病严重程度的关系

孙佳音，杨士伟，周玉杰，闫振娴，郭永和，赵迎新

近年来，我国人群冠状动脉粥样硬化性心脏 病（冠心病）的发病率和死亡率逐年升高，已成为重大的公共卫生问题[1]。冠心病多发于老年人群，但随着生活方式的改变，青年冠心病的发病率呈逐渐上升趋势[2,3]。其发生发展的主要病理基础是动脉粥样硬化。脂蛋白a作为氧化磷脂的主要血清脂蛋白载体，有促进炎症反应、促进血栓形成和促进平滑肌细胞增殖等作用[4]。研究显示血清脂蛋白a水平升高有较强的致动脉粥样硬化作用，在动脉粥样硬化斑块中亦发现大量脂蛋白a沉积[5]，脂蛋白a水平升高与冠心病的发生和病变的严重程度密切相关[5,6]，但对青年人群的研究相对较少。本研究旨在探讨血清脂蛋白a水平升高与35岁以下青年患者冠心病严重程度的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象回顾性分析2018年1月至2019年6月因胸痛于北京安贞医院住院，并行冠脉造影检查的青年冠心病患者（18～35岁）共310例。诊断标准：冠心病定义为有1支或1支以上主要冠脉狭窄≥50%或临床诊断为急性心肌梗死。排除标准：缺少脂蛋白a检验结果的患者，既往行冠脉支架植入术或冠脉旁路移植术者，肿瘤、炎症性疾病、自身免疫性疾病、中重度肾功能不全患者，心肌病、先天性心脏病、风湿性心脏病患者。本研究方案已通过我院伦理委员会审批。

1.2 临床资料采集通过病案管理系统收集入选患者的性别、年龄、体质指数（BMI）、吸烟史、高血压病、糖尿病和冠心病家族史等临床信息。根据2010年高血压防治指南，高血压病定义为非同日3次测量血压，有2次收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或既往有高血压病史，目前服用降压药物[7]。参照2003年糖尿病诊断及分级，糖尿病定义为空腹血糖≥7.0 mmol/L和/或随机血糖≥11.1 mmol/L，或既往有糖尿病史，已接受饮食、口服药物或胰岛素治疗[8]。吸烟定义为偶尔或经常吸烟≥1支/d，包括戒烟期≤1年的前吸烟者[9]。冠心病家族史定义为父母或兄弟姐妹等一级亲属患有冠心病。

1.3 生化指标测定及分组入选患者采集入院24 h内空腹静脉血，应用全自动生化分析仪检测肌酐、空腹血糖、糖化血红蛋白、三酰甘油（TG）、总胆固醇（TC）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、小而密低密度脂蛋白胆固醇（sdLDL-C）、脂蛋白a，超敏C反应蛋白（hs-CRP）等生化指标。根据2016年中国成人血脂异常防治指南[10]，因脂蛋白a水平在人群中差异较大，呈偏态分布，故以300 mg/L为切点，将患者分为脂蛋白a正常组和脂蛋白a升高组。

1.4 冠脉造影检查采用常规投照体位对入选青年患者行冠脉造影检查。将主要冠脉血管（左主干、左前降支、左回旋支、右冠和直径＞2.0 mm的分支血管）管腔直径狭窄≥50%的支数定义为病变血管支数。当狭窄病变累及左主干时，以同时累及左前降支和左回旋支计算。将无血管狭窄或所有血管狭窄均＜50%定义为无意义病变。冠心病定义为有1支或1支以上主要冠脉狭窄≥50%或临床诊断为急性心肌梗死。冠脉病变的严重程度通过改良Gensini评分评估[11]。根据Gensini评分三分位法分为低Gensini评分（＜25分）、中Gensini评分（25～49分）和高Gensini评分（≥50分）。

1.5 统计学方法采用统计软件SPSS 22.0分析数据。用Kolmogorov-Smirnov检验评价连续变量的正态性。正态分布的变量以均数±标准差表示，组间比较采用t检验。非正态分布的变量以中位数（M）和四分位数间距（IQR）表示，组间比较采用秩和检验。分类变量以计数和百分比（%）表示，组间比较采用卡方检验。用单因素Logistic回归模型分析脂蛋白a升高与高Gensini评分和三支血管病变发生的关系，其中P＜0.2的变量被带入多因素Logistic回归模型，以比值比（OR）来表示相关性的程度。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较入选青年冠心病患者共310例，平均年龄33（31，34）岁，其中男性患者302例（97.42%）。脂蛋白a升高组与脂蛋白a正常组相比，患者年龄、糖尿病比例、三酰甘油和游离脂肪酸水平明显降低（P＜0.05），LDL-C显著升高（P＜0.05）。而男性比例、BMI、吸烟、高血压比例、冠心病家族史、血肌酐、空腹血糖、糖化血红蛋白、TC、HDL-C、sdLDL-C和hs-CRP水平在两组间无统计学差异（表1）。

表1 两组患者临床资料比较

2.2 病变血管数量和Gensini评分比较冠脉造影结果显示，与脂蛋白a正常组相比，脂蛋白a升高组单支病变和双支病变比例降低，而三支病变比例显著升高（P=0.009）。脂蛋白a水平升高的患者更多为高Gensini评分，占53.01%，而低Gensini评分和中Gensini评分比例较低（P＜0.001）。此外，脂蛋白a升高组与脂蛋白a正常组相比，Gensini评分明显升高[48（21～80） vs. 32（20～57），P=0.013] ，表2。

表2 两组患者病变血管数量和Gensini评分比较 （n，%）

2.3 高Gensini评分相关危险因素的Logistic回归分析 单因素Logistic回归分析结果显示，患者年龄、HDL-C、LDL-C、sdLDL-C水平和脂蛋白a≥300 mg/L均为高Gensini评分发生的危险因素（表3）。在矫正其他危险因素之后，sdLDL-C水平（OR=2.160，95%CI：1.012～4.612，P=0.047）和脂蛋白a≥300 mg/L （OR=3.555，95%CI：2.014～6.274，P＜0.001）仍为高Gensini评分发生的独立危险因素（表4）。

表3 高Gensini评分相关危险因素的单因素Logistic回归分析

表4 高Gensini评分相关危险因素的多因素Logistic回归分析

2.4 三支病变相关危险因素的Logistic回归分析如表5所示，吸烟、总胆固醇、HDL-C、LDL-C、sdLDL-C、游离脂肪酸水平和脂蛋白a≥300 mg/L与冠心病患者三支血管病变的发生相关。多因素Logistic回归分析结果显示，脂蛋白a≥300 mg/L 是三支血管病变发生的独立危险因素（OR=2.408，95%CI：1.359～4.267，P=0.003），而游离脂肪酸水平是三支血管病变发生的独立保护因素（OR=0.372，95%CI：0.141～0.980，P=0.045），表6。

表5 三支血管病变相关危险因素的单因素Logistic回归分析

表6 三支血管病变相关危险因素的多因素Logistic回归分析

3 讨论

本研究探讨了血清脂蛋白a水平升高对35岁以下青年冠心病患者冠脉病变严重程度的影响。研究结果显示，脂蛋白a水平升高的患者发生三支血管病变和高Gensini评分的比例明显增加。脂蛋白a≥300 mg/L是三支病变和高Gensini评分发生的独立危险因素。脂蛋白a升高组相对于脂蛋白a正常组，三支病变的发生率增加近2.6倍，高Gensini评分发生率增加1.4倍。同时，伴有脂蛋白a水平升高的冠心病患者更加年轻，说明在青年人群中，脂蛋白a水平升高在冠心病的发生和发展中起重要作用。

脂蛋白a是由低密度脂蛋白样微粒和载脂蛋白a通过二硫键联结构成的高分子复合物。血浆脂蛋白a浓度主要由遗传因素决定，不受年龄、性别、体重、饮食及大多数降脂药物的影响[10]。近年来多项研究表明脂蛋白a浓度与普通人群冠心病严重程度密切相关。Zhong等[12]研究纳入了1403例（62.73±10.06）岁的接受经皮冠脉介入治疗的冠心病患者，结果显示血浆脂蛋白a浓度是高SYNTAX评分的独立危险因素（OR=1.29，95%CI：1.14～1.17，P＜0.001），且与严重钙化病变和长病变的发生密切相关。Yuan等[13]研究纳入了6714例平均年龄58岁的冠心病患者，研究结果发现血浆脂蛋白a水平与冠脉狭窄严重程度（SYNTAX评分）呈正相关（r=0.062，P＜0.001），并且与高SYNTAX评分（≥23分）独立相关（OR=1.004，95%CI：1.001～1.006，P＜0.001）。这些结论与本研究相似，但均是针对于中老年人群。关于早发冠心病病变严重程度和血浆脂蛋白a水平的关系也在一些研究中被探讨。 Li等[14]研究纳入了1751例18～65岁行冠脉造影检查并确诊为早发冠心病的患者，结果发现血浆脂蛋白a水平与Gensini评分呈线性相关（β=0.41，P＜0.001）。一项关于年龄在28～45岁青年男性动脉粥样硬化危险因素与冠心病发生关系的研究显示，心肌梗死患者血浆脂蛋白a水平明显高于非心肌梗死患者，脂蛋白a浓度与病变血管数量呈正相关（r=0.26，P＜0.001）[15]。本研究将入选人群年龄范围缩小至18～35岁，即非常年轻群体，因脂蛋白a水平在人群中呈明显偏态分布而将300 mg/L定为切点，研究结果亦表明脂蛋白a水平升高与35岁以下青年人群冠心病严重程度明显相关。

血清脂蛋白a可直接促进冠脉粥样硬化形成并加速其发展，相关机制可能为：①促进炎症反应：脂蛋白a通过载脂蛋白a与白细胞β2整合蛋白互相作用，促进炎症细胞聚集、黏附和迁移至动脉血管壁，导致动脉粥样硬化的生成[16]；脂蛋白a中含有多种不饱和脂肪酸，易被氧化修饰，被清道夫受体识别促进泡沫细胞形成[17]；②促进血栓形成：脂蛋白a通过载脂蛋白a竞争性结合纤溶酶原受体，抑制纤溶酶原激活及血栓溶解，延缓血管壁损伤修复，加速动脉粥样硬化进展[18]；③促进免疫复合物形成：在伴有高脂蛋白a浓度的冠心病患者血浆中检测到含有脂蛋白a的循环免疫复合物，提示脂蛋白a的高致动脉粥样硬化性与免疫因素有关[19]。

同时，我们发现sdLDL-C也是高Gensini评分发生的危险因素。随着sdLDL-C水平升高，高Gensini评分发生风险升高1.16倍。sdLDL作为较LDL颗粒尺寸更小的脂蛋白，具有易在血管壁沉积、易被氧化修饰及损伤血管内皮功能等作用，从而促进冠心病的发病及进展[20]。研究发现sdLDL-C水平与冠心病严重程度显著相关，说明sdLDL-C水平在青年冠心病发展中亦有重要作用。

从2016年ESC血脂管理指南[21]认为在普通人群中检测脂蛋白a价值相对较小，在未来10年心血管事件风险为高危和有冠心病家族史的患者中比较重要，到2019年ESC血脂管理指南[22]推荐成年人至少进行一次脂蛋白a的检测，以确定那些遗传水平较高易患冠心病的人群，脂蛋白a在冠心病发生发展中的作用正被逐渐认可。本研究结果显示矫正其他危险因素影响后，血浆脂蛋白a水平是高Gensini评分和三支病变发生的独立危险因素，进一步强调了在35岁以下青年人群中检测及控制血清脂蛋白a水平的重要性。

本研究局限性：首先本研究为单中心回顾性研究，对血浆脂蛋白a水平和青年冠心病严重程度的因果性关系论证不足；其次研究中纳入样本量较少，且因为青年冠心病这一人群的特殊性，男性患者比例较高，因此相关结论在青年女性冠心病人群中的应用还需扩大样本人群进一步证实。