SGLT2抑制剂治疗2型糖尿病合并心力衰竭的疗效和安全性的Meta分析

武锋超，蓝庆肃，马兰虎，韩俊先，王姣，吴波，姚亚丽

随着现代生活水平的提升，2型糖尿病（T2DM）的发病率呈现上升趋势。这对心力衰竭再住院率，心血管发病率和死亡率产生了显著影响，给全球医疗保健系统带来了沉重负担，并影响了患者的生活质量。众所周知，T2DM是心力衰竭（心衰，HF）的主要危险因素。T2DM患者的HF发病率是非糖尿病患者的2～5倍[1]，约30%～40%的HF患者伴有T2DM[2,3]。HF是T2DM患者死亡的主要原因之一。尽管有许多可用的HF治疗方法，但T2DM合并HF患者预后仍很差[4]。尽管存在这种联系，但以前的T2DM治疗在改善已确定的HF的临床结果方面并不让人满意，在降低发生HF的风险方面效果也不明确。但是在最近T2DM患者中进行的大型心血管预后试验表明，钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）可降低心衰住院（HHF）、心血管死亡及全因死亡风险[6-8]。越来越多研究表明，在患有T2DM合并HF的患者中也观察到了这种益处[9-15]。为进一步研究和比较SGLT2i在T2DM合并HF患者中的疗效和安全性，为T2DM合并HF临床的临床用药提供更多证据，我们进行本Meta分析。

1 资料与方法

本报告中的数据来源和检索策略、数据获取、纳入和排除标准、结果衡量、质量评估和统计方法都是按照系统评价和Meta分析（PRISRM）指南进行的[16]。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型SGLT2i治疗T2DM合并HF的RCT。

1.1.2 研究对象18岁或以上的T2DM合并HF患者。

1.1.3 干预措施试验组使用SGLTi，对照组使用安慰剂。

1.1.4 结局指标有效性指标：①HHF风险；②心血管死亡风险；③全因死亡风险；④HHF或心血管死亡复合风险；安全性指标：⑤严重不良事件；⑥低血压；⑦容量减少；⑧低血糖；⑨尿路感染；⑩生殖器感染；⑪骨折；⑫急性肾损伤；⑬高钾血症。

1.1.5 排除标准①非RCT；②重复发表的文献；③动物实验、综述及系统评价、个案报道；④无法获取感兴趣的结局指标及结果。

1.2 数据来源和检索策略计算机检索 PubMed、Web of science、EMbase、The Cochrane Library数据库，搜集关于SGLT2i治疗T2DM合并HF的RCT，语言限制为英语，检索时限均从建库至2020年11月20日，没有对出版类型、地区或样本大小进行限制。检索词为“Heart failure”、“sodium-glucose transporter 2 inhibitors”、“type 2 diabetes mellitus”（框1）。如果一项研究有多个报告，则收集随访时间最长的报告，如果同一试验的不同报告提供了不同结果的数据，则将从每份报告中提取完整的不重叠数据。

框1 PubMed检索式

1.3 文献筛选和资料提取由2名作者独立筛选文献、提取资料，任何分歧均通过与第三方协商解决，缺失的资料尽量联系作者予以补充。文献筛选首先阅读文题和摘要，在排除明显不相关的文献后，进一步阅读全文，以确定最终是否纳入。资料提取内容主要包括：①纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者和发表时间等；②研究对象的基线特征，包括各组的样本数、患者性别、年龄等；③干预措施的具体细节、随访时间等；④偏倚风险评价的关键要素；⑤所关注的结局指标及结果数据，有效性及安全性。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价两名作者使用CocHRane手册独立评估偏倚风险[17]，并在以下领域进行了评估：随机化方法，分配隐藏方法，盲法，结果完整性，选择性报道结果，其他偏倚来源。每项均分为低风险、不确定和高风险。由第三位作者裁定偏倚评估风险中的任何差异。

1.5 统计学方法提取数据后，由两名作者决定将哪个结果包括在Meta分析中，该结果由Review Manager 5.4.1软件执行。 对于有效性结果，使用风险比（HR）和95%置信区间（95%CI）。对于安全性结果，使用危险度（RR）和95%置信区间（95%CI）。P＜0.05为差异具有统计学意义。采用I2检验和Q检验评价异质性。I2＞50%或P≤0.10表示各研究间存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析；反之，采用固定效应模型进行分析[18]。采用漏斗图评价发表偏倚；采用Review Manager 5.4.1软件进行敏感性分析以评价研究结果的稳定性。

2 结果

2.1 文献检索结果及纳入研究基本信息文献检索最初检测到1157篇文章，经逐步筛选，最终纳入7篇文章[9-15]。包括9691例T2DM合并HF患者（5026例接受SGLT2i治疗的患者和4665例接受安慰剂治疗的患者）符合我们预先定义的纳入标准，并被纳入最终的Meta分析（文献筛选流程图见图1，纳入研究基本信息见表1）。

表1 纳入研究基本信息

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究质量评价结果所有研究[9-15]随机、双盲、安慰剂对照的RCT试验；高风险比例最大的领域是不完整的结果数据。5项研究[9,11-14]报道了随机化方法及分配隐藏；7项研究均[9-15]提及盲法；7项研究[9-15]明确无其他偏倚来源及选择性报告风险，见图2～3。

图2 偏倚风险图

2.3 有效性结局

2.3.1 HHF风险6项研究[9-11,13-15]报道了HHF风险，各研究间无统计学异质性（P=0.38，I2=6%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图4。Meta分析结果显示：与安慰剂相比，SGLT2i显著降低了HHF风险（HR=0.67，95%CI：0.59～0.76，P＜0.00001），SGLTi组的HHF风险仅为对照组的67%，恩格列净（HR=0.63，95%CI：0.49～0.80，P=0.0002），达格列净（HR=0.72，95%CI：0.61～0.85，P=0.0001）和卡格列净（HR=0.51，95%CI：0.33～0.79，P=0.002）均降低了HHF风险。

图4 HF住院风险的森林图

2.3.2 心血管死亡风险5项研究[10-14]报道了心血管死亡风险，各研究间有异质性（P=0.06，I2=52%），对其进行敏感性分析，通过观察森林图发现Kato ET 2019（非HFrEF）与其他研究不一致，排除该项研究发现各研究间无异质性（P=0.42，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图5。Meta分析结果显示：与安慰剂相比，SGLT2i显著降低了心血管死亡风险（HR=0.80，95%CI：0.69～0.91，P=0.0009），SGLTi组的心血管死亡风险仅为对照组的80%。

图3 偏倚风险条形图

图5 心血管死亡风险的森林图

2.3.3 全因死亡风险4项研究[10-12,14]报道了全因死亡风险，各研究间无统计学异质性（P=0.25，I2=26%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图6。Meta分析结果显示：与安慰剂相比，SGLT2i显著降低了全因死亡风险（HR=0.78，95%CI：0.69～0.89，P=0.0003），SGLTi组的全因死亡风险仅为对照组的78%。

图6 全因死亡风险的森林图

2.3.4 HHF或心血管死亡复合风险5项研究[10,11,13-15]报道了HHF或心血管死亡复合风险，各研究间无统计学异质性（P=0.33，I2=13%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图7。Meta分析结果显示：与安慰剂相比，SGLT2i显著降低了HHF或心血管死亡复合风险（HR=0.71，95%CI：0.65～0.79，P＜0.00001），SGLTi组的HHF或心血管死亡复合风险仅为对照组的71%。

图7 HHF或心血管死亡复合风险的森林图

2.4 安全性结局

2.4.1 严重不良反应发生率6项研究[9,12-15]报道了严重不良反应发生率（SGLT2i组中3556例患者；安慰剂组3346例患者），各研究间无统计学异质性（P=0.25，I2=24%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图8。Meta分析结果显示：SGLT2i组严重不良反应发生率低于安慰剂组（RR=0.88，95%CI：0.83～0.93，P＜0.00001）。

图8 严重不良发生率的森林图

2.4.2 生殖器感染发生率4项研究[9,11-13]报道了生殖器感染发生率（SGLT2i组中2021例患者；安慰剂组2039例患者），各研究间无统计学异质性（P=0.99，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图9。Meta分析结果显示：SGLT2i组生殖器感染发生率高于安慰剂组（RR=4.98，95%CI：2.29～10.84，P＜0.00001）。

图9 生殖器感染发生率的森林图

2.4.3 低血压发生率3项研究[12,13,15]报道了低血压发生率（SGLT2i组中1994例患者；安慰剂组1781例患者），各研究间无统计学异质性（P=0.92，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图10。Meta分析结果显示：SGLT2i组低血压发生率与安慰剂组无明显差异（RR=1.25，95%CI：0.98～1.60，P=0.07）。

图10 低血压发生率的Meta分析森林图

2.4.4 血容量不足发生率5项研究[9,11-14]报道了血容量不足发生率（SGLT2i组中3094例患者；安慰剂组3102例患者），各研究间无统计学异质性（P=0.58，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图11。Meta分析结果显示：SGLT2i组血容量不足发生率与安慰剂组无明显差异（RR=1.12，95%CI：0.95～1.33，P=0.17）。

图11 血容量不足发生率的Meta分析森林图

2.4.5 急性肾损伤发生率4项研究[11-13,15]报道了急性肾损伤发生率（SGLT2i组中2315例患者；安慰剂组2137例患者），各研究间无统计学异质性（P=0.47，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图12。Meta分析结果显示：SGLT2i组急性肾功能损伤发生率与安慰剂组无明显差异（RR=0.91，95%CI：0.73～1.12，P=0.36）。

图12 急性肾损伤发生率的森林图

2.4.6 高钾血症发生率3项研究[12,13,15]报道了高钾血症发生率（SGLT2i组中1994例患者；安慰剂组1781例患者），各研究间无统计学异质性（P=0.97，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图13。Meta分析结果显示：SGLT2i组高钾血症发生率与安慰剂组无明显差异（RR=0.83，95%CI：0.63～1.08，P=0.17）。

图13 高钾血症发生率的森林图

2.4.7 低血糖发生率6项研究[9,11-15]报道了低血糖发生率（SGLT2i组中3556例患者；安慰剂组3346例患者），各研究间无统计学异质性（P=0.49，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图14。Meta分析结果显示：SGLT2i组高钾血症发生率与安慰剂组无明显差异（RR=0.98，95%CI：0.80～1.20，P=0.84）。

图14 低血糖发生率的森林图

2.4.8 骨折发生率4项研究[11-14]报道了骨折发生率（SGLT2i组中2923例患者；安慰剂组2953例患者），各研究间无统计学异质性（P=0.54，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图15。Meta分析结果显示：SGLT2i组骨折发生率与安慰剂组无明显差异（RR=0.99，95%CI：0.73～1.34，P=0.94）。

图15 骨折发生率的森林图

2.4.9 尿路感染发生率4项研究[9,11-13]报道了尿路感染发生率（SGLT2i组中2021例患者；安慰剂组2039例患者），各研究间无统计学异质性（P=0.88，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析，见图16。Meta分析结果显示：SGLT2i组尿路感染发生率与安慰剂组无明显差异（RR=1.06，95%CI：0.81～1.40，P=0.68）。

图16 尿路感染发生率的森林图

2.5 敏感性分析除心血管死亡风险外（P=0.06，I2=52%），其余研究均显示出较低的异质性，对心血管死亡风险进行敏感性分析，发现Kato ET 2019非射血分数或低型心衰（HFrEF）研究与其他研究不同，排除该项研究发现各研究间无异质性（P=0.42，I2=0%），表明Kato，ET 2019（非HFrEF）研究可能是异质性的来源。其余研究结果异质性较低，未行敏感性分析。

2.6 发表偏倚分析以HHF、心血管死亡及全因死亡风险为指标绘制漏斗图见图17。由图可知，各研究散点虽然均在漏斗图范围内，分布均匀，提示本研究存在发表偏倚的可能性较小。

图17 漏斗图

3 讨论

本文系统评估了SGLT2i治疗T2DM合并HF的有效性与安全性，目前的研究结果总体上评估了HHF、心血管死亡、全因死亡、HHF或心血管死亡复合风险及安全性。首先，SGLT2i在降低T2DM并HF患者HHF风险方面显示出巨大的益处，无论是恩格列净、达格列净还是卡格列净，这种效应都是一致的。其次，对于心血管死亡，全因死亡，HHF或心血管死亡复合风险方面也显示出明显的益处。安全性方面，SGLTi减少了严重不良反应发生，增加了生殖器感染发生，在其他方面与安慰剂相当。从异质性检验的结果来看，上述分析基本上没有明显的异质性，表明目前的结果是可靠的。这些数据表明，SGLT2i在治疗T2DM合并HF中具有重要作用。

目前，糖尿病治疗在改善已确定的HF的临床结果方面并不让人满意，在降低发生HF的风险方面也不明确。因此，仍需更优的治疗药物。SGLT2i是一种新型口服降糖药，在T2DM合并HF中发挥益处的确切机制尚未完全确定，除降低血糖外，降低血压[19]、降低体重[20]、改善内皮细胞功能和血管弹性[21-24]、抑制心室重构[25]等有助于降低心血管风险。之前Zannad等[26]对EMPERORReduced和DAPA-HF两项试验进行的SGLT2i治疗HFrEF的meta分析中发现，患者应用SGLT2i治疗HFrEF患者（不管是否合并糖尿病）在降低心力衰竭住院风险(相对减少33%)、心血管死亡风险(相对减少至少14%)、全因死亡风险（相对减少13%）、HHF或心血管疾病死亡复合风险（相对减少30%）等方面有明显效果。我们的研究中显示，SGLT2i治疗T2DM合并HF，降低HHF风险（相对减少32%）、心血管死亡风险（相对减少20%），全因死亡风险（相对减少22%），HHF或心血管死亡复合风险（相对减少29%）。两者结果相似。在HHF风险亚组分析中发现，无论使用恩格列净、达格列净还是卡格列净，均能降低HHF风险。

在安全性方面，本研究发现，与安慰剂相比，SGLT2i降低了严重不良反应发生的风险，增加生殖器感染的风险，但并没有增加尿路感染风险，可能由于SGLT2i的应用增加了尿糖水平[27]，在Liu等[28]进行的Meta分析也得出了同样结论。并且在Jack等[29]研究中发现，使用卡格列净与生殖器感染的风险增加有关。然而，这种感染一般为轻到中度，且疗效较好。本研究中还发现，在低血压、血容量不足、低血糖、急性肾损伤、骨折、高钾血症等方面的发生风险与安慰剂相当，这与以往的研究结果一致。在肾脏结局方面，本研究只分析了急性肾损伤，显示SGLT2i与安慰剂无明显差异，这与Tadashi等[30]Meta分析的结果相一致。有趣的是，在一些研究中显示，使用SGLT2i可降低急性肾损伤发生率[31]，值得我们日后进一步研究。上述结果均表明，使用SGLT2i安全性较好。

这项Meta分析为SGLT2i治疗T2DM合并HF提供了证据，但仍有以下局限：①纳入的人群多为白种人，故在亚洲或国人的使用中可能存在一些差异；②部分指标（如高钾血症、低血压发生率等）的研究数量较少，未行发表偏倚评估；③在纳入的研究中，大多数患者接受了其他降糖治疗，这可能会在一定程度上影响心血管结果；④由于纳入研究较少，且部分研究未对心衰进行分类，未进一步分析不同心衰类型的结局指标；⑤纳入人群70%为男性，在T2DM合并HF的普适性方面还需进一步验证。

总之，我们研究显示，在其他药物的基础上加用SGLTi，T2DM合并HF患者的HHF、心血管死亡、全因死亡等风险降低，且不良事件相似。