持久性隆起性红斑伴再生障碍性贫血一例并文献复习

陈文杰 孙勇虎 刘永霞 刘 红 张福仁

山东第一医科大学附属皮肤病医院(山东省皮肤病医院)，山东省皮肤病性病防治研究所，山东济南，250022

1 资料与方法

1.1 临床资料 患者，男，12岁。因“发现血象异常5年余，躯干及四肢皮疹1个月余”就诊，曾于外院诊断为再生障碍性贫血,予环孢素治疗后有效，好转出院。皮肤科查体：双肘伸侧可见形状不规则肤色隆起性斑块(图1a)，臀部及双膝伸侧、双大腿屈侧见散在大小不等圆形或类圆形肤色斑块，边缘较中央隆起，无红肿破溃，质中，皮温不高，无触痛(图1b)。

皮肤组织病理(图2)：(右肘部)表皮角化过度，棘层轻度增厚，真皮内部分血管壁纤维蛋白样变性，血管周围较多中性粒细胞、少许淋巴细胞浸润。实验室检查：血常规：血红蛋白75 g/L, 红细胞计数2.23×1012/L，白细胞计数3.09×109/L，中性粒细胞计数1.08×109/L，血小板计数86×109/L，CRP 2.02 mg/L。贫血相关检测：可溶性转铁蛋白受体0.67 mg/L，铁蛋白408.6 ng/mL，结合珠蛋白2.10 g/L，转铁蛋白1.62 g/L。骨髓穿刺(骨髓细胞形态学检查报告)：M：骨髓增生活跃，粒∶红为0.58∶1。粒系增生减低，形态大致正常。红系增生极度活跃，中晚幼红细胞比例均明显增高，形态大致正常。淋巴系增生明显减低，其中幼稚淋巴细胞约占0.5%，淋巴细胞比例明显减低，发现30个巨核细胞，血小板散在。免疫分型：红细胞CD55、 CD59表达未见异常，白细胞CD55、CD59表达强度轻度下降。Coombs’试验、生化、抗核抗体谱、凝血系列等均正常。

诊断：1、持久性隆起性红斑；2、再生障碍性贫血。

治疗：口服甲泼尼龙片12 mg，每日1次，治疗后1个月，皮损变平，部分消退，可见色素沉着(图3)。

1.2 文献回顾 以“持久性隆起性红斑”与“erythema elevatum diutinum”为关键词，在知网和Pubmed搜索2000年至2022年1月持久性隆起性红斑的病例报道，筛选了国内33篇，国外96篇文献。

2 结果

2.1 基本信息 共137例患者，男72例，占52.6%，女65例，占47.4%；年龄最小5岁，最大85岁，平均50.71岁。

2.2 皮损临床特征 该病好发部位为肢端与关节伸侧，主要发病部位为手部82例，占59.9%；肘部63例，占46.0%；足部52例，占38.0%；膝部44例，占32.1%；下肢泛发35例，占25.5%；臀部27例，占19.7%；上肢泛发17例，占12.4%；另有少量病例于头、颈、躯干等部位发病。对合并或不合并系统性疾病的EED患者，发现两者之间在发病部位、皮疹的泛发程度、自觉症状等方面无明显差异。

2.3 合并疾病 137例患者中单纯表现为EED的患者83例，占60.6%，合并有其他疾病的54例，占39.4%，其中感染性疾病18例，占13.1%；血液系统疾病18例，占13.1%；自身免疫性疾病17例，占12.4%；血液系统肿瘤7例，占5.1%；其他系统肿瘤3例，占2.2%。见表1。

图1 1a：肘部可见形状不规则肤色隆起性斑块；1b：臀部见散在大小不等圆形或类圆形肤色斑块，边缘较中央隆起

图2 表皮角化过度，棘层轻度增厚，真皮内部分血管壁纤维蛋白样变性，血管周围较多中性粒细胞、少许淋巴细胞浸润(HE，2a：×40；2b：×400) 图3 治疗1个月后，皮损变平，部分消退，可见色素沉着

3 讨论

持久性隆起性红斑(EED)是一种罕见的皮肤白细胞破碎性血管炎，常表现为紫红色或红棕色的丘疹、斑块或结节，由Hutchinson[1]于1888年首次报道。EED的病因尚不明确，但被认为与感染、血液病或自身免疫性疾病的循环免疫复合物在血管壁沉积有关，从而导致炎症级联反应，使血管壁受损[2]。因此，EED除皮肤表现外，常常报道合并多种疾病，既往报道包括HIV感染、肝炎病毒感染、链球菌感染、克罗恩病、类风湿性关节炎、血液系统疾病和肿瘤等。

为了探讨EED和系统性疾病的关联，我们进行了系统的文献回顾，发现39.4%的EED患者合并其他系统性疾病，其中副蛋白血症的合并率最高。对合并或不合并系统性疾病的EED临床特征进行了统计学分析，发现两者之间在发病部位、皮疹的泛发程度、自觉症状等方面无明显差异。

我们重点关注了EED合并血液系统肿瘤的情况，在诊断为非霍奇金淋巴瘤、急性髓系白血病、B细胞淋巴瘤的患者中[3-5]，EED的皮损都先于肿瘤出现，并且在早期大多被检测出有单克隆丙种球蛋白。非霍奇金淋巴瘤、B细胞淋巴瘤与另一例肺淋巴上皮瘤样癌的患者，其EED的皮损与肿瘤的治疗相平行，皮损随着相对应的肿瘤治疗(放疗、化疗等)而消退。EED对全身抗肿瘤治疗有反应，而对局部治疗没有反应，也表明EED是副肿瘤综合征的一种表现，对潜在疾病的成功治疗可能利于EED症状的消除[6]。另外，有12例(8.8%)EED患者合并有副蛋白血症，其中IgA副蛋白血症有9例。该指标提示有可能发展为多发性骨髓瘤[7]，值得临床医生关注。而在多发性骨髓瘤的患者中，EED皮肤征象的出现往往预示着可能转化为白血病、 “原始细胞危象”等相关的不良预后[4]。因此，临床上需要及时监测这类患者的血液学变化，免疫固定电泳也可以用于副蛋白血症的初步诊断。

表1 137例患者合并疾病情况

本文报道的EED患者，合并有再生障碍性贫血，在国内外系首例合并报道。目前对于EED的发病机制，多认为是免疫复合物沉积在真皮血管壁，从而导致白细胞破碎性血管炎。既往曾有文献报道10例EED患者中均出现了中性粒细胞IgA ANCA阳性，提示EED的皮肤血管炎可能与IgA ANCA激活中性粒细胞有关[8,9]，即使血清IgA正常，也会出现IgA ANCA阳性的结果[10]。因此，可以认为IgA ANCA与EED密切相关。在再生障碍性贫血患者中，也有报道一例患者合并有ANCA相关性血管炎[11]，免疫复合物在血管壁的沉积会导致发病。因此，我们推测再生障碍性贫血与后续EED发生存在共同的机制，但由于数据有限，尚需要有更多的证据支持。鉴于EED与血液系统疾病的强关联性，以及EED在血液疾病的基础上出现往往预示着不良的预后，并且常规治疗常无效或容易反复，对于此类患者应该告知其相关风险，及时关注系统疾病受累情况，警惕其进一步进展为血液系统肿瘤。