布托啡诺预防麻醉后寒战有效性和安全性的Meta分析

马崇皓 张 妙 李怀亮 张林忠

麻醉后寒战(post-anesthesia shivering, PAS)是麻醉后的常见并发症，当机体体温降低到一定阈值以下时，为了提高机体的产热量，从而产生身体肌肉不自主收缩，是机体的一种保护性反射。据统计，PAS的发生率高达34%[1]。PAS的发生可对机体产生包括增加氧耗量、牵拉伤口致延迟愈合、升高颅内压在内的多种不良反应，对患者的术后生理恢复及心理健康造成影响。目前临床可使用哌替啶、曲马多等用于预防及治疗PAS，但因其恶心、呕吐等不良反应使其并未广泛应用[2, 3]。近年来阿片受体激动-拮抗剂布托啡因良好的镇静、镇痛作用及不产生纯阿片受体激动剂的呼吸抑制等不良反应而广泛应用于临床。研究发现布托啡诺同样可以预防PAS的发生，但相关研究较少且安全性有待进一步评估，因此对布托啡诺预防PAS的发生进行Meta分析，全面评估其有效性和安全性[4]。

资料与方法

1.文献检索:计算机检索CNKI、WanFang、VIP、PubMed、Cochrane Library、Embase等数据库。中文检索词包括麻醉/全麻、寒战/寒颤/颤抖、布托啡诺。英文检索关键词包括anesthesia、shivering、butorphano。运用关键词与主题词相结合的方法，检索时间为建库至2021年8月14日。

2.文献纳入与排除标准:(1)纳入标准：①关于布托啡诺预防PAS的随机对照实验(randomized controlledtrials,RCT)，对照组中至少包含0.9%氯化钠注射液、芬太尼、曲马多、哌替啶中的一个或多个；②研究对象年龄≥18周岁；③对寒战的发生具有明确的诊断标准或分级。排除标准：①重复发表的文献；②无法获取全文或详细数据的文献；③文献类型为综述、病例报告或会议报告的文献。

3.文献筛选与质量评价：由两名研究员独立进行文献检索，并采用Cochrane系统评价手册进行文献质量评价。包括随机方法、分配隐藏、双盲设计、结果盲法、病例脱落、选择报告及其他偏倚情况共7项，对纳入文献质量进行评估。当两名研究员出现不同意见时，交由第3名研究员进行评定。

4.数据提取：提取包括文献作者、发表年份、受试者国籍、实验对照设计、寒战分级标准、受试者一般状况、样本量、麻醉方式、手术类型、结局指标在内的数据并制作表格。

5.统计学方法：采用RevMan5.4软件对数据进行Meta分析根据不同对照组和不同麻醉方式进行亚组分析。计数资料采用相对危险度(relative risk,RR)表示，各研究的效应量均采用95%置信区间(confidence interval,CI)表示。当各研究间无统计学异质性时(P≥0.10,I2≤50%)，采用固定效应模型进行分析；当各研究间存在统计学异质性时(P<0.10,I2>50%)，采用随机效应模型进行分析；若采用随机效应模型仍存在统计学异质性则采用敏感度分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

1.文献检索结果:共检索到501篇文献，其中中文文献355篇，英文文献146篇。通过阅读，排除不符合纳入标准文献486篇，最终纳入15篇，其中中文文献13篇，英文文献2篇。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.纳入文献基本特征：本研究共纳入15篇RCT文献[4～18]，共计布托啡诺组619例，对照组1006例(0.9%NaCl注射液442例，曲马多114例，芬太尼150例，哌替啶175例，其他91例)，每篇文献按照麻醉前给予不同药物预防PAS分为布托啡诺组和对照组。全身麻醉(以下简称全麻)320例，蛛网膜下腔麻醉(以下简称腰麻)90例，硬膜外麻醉(以下简称硬膜外)380例，腰硬联合麻醉(以下简称腰硬联合)680例，贺显建等[5]未规定具体麻醉方式120例。使用DeWitte寒战分级文献4篇[10, 12, 16, 17]，使用Wrench寒战分级文献4篇[7, 8, 14, 15]，其余文献均使用其他寒战分级并描述具体分级标准。纳入本研究的15篇文献基本情况详见表1。

表1 纳入本研究的15篇文献基本情况

3.偏倚风险评估：纳入的15篇RCT研究中，除尹恒等[14]的文献外均报告了随机序列，但仅其中3篇[6, 13, 18]报告了具体措施，即完全随机序列。仅Rai等[18]的文献报告了分配隐藏。两篇[4, 18]国外文献均报告了双盲设计，国内文献均未报告盲法设计[5～17]。Cochrane系统评价手册文献质量评价结果详见图2。

图2 文献质量评价

4.主要结局：由于各文献对寒战分级及用药时机不同，故仅将PAS作为主要结局指标。根据不同对照组及不同麻醉方式进行亚组分析。

5.不同对照组亚组分析：12篇[5～12,15～18]文献进行了布托啡诺与0.9%氯化钠注射液比较，布托啡诺组PAS发生率明显低于0.9%氯化钠注射液组(RR=0.18,95% CI：0.13～0.25，P<0.001)；3篇[4,5,13]文献进行了布托啡诺与芬太尼比较，布托啡诺组PAS发生率明显低于芬太尼组(RR=0.32,95% CI：0.16～0.63，P=0.001)；5篇[6,10,12,14,15]文献进行了布托啡诺与哌替啶比较，布托啡诺组PAS发生率明显低于哌替啶组(RR=0.71,95% CI：0.52～0.97，P=0.030)；3篇文献进行了布托啡诺与曲马多比较，布托啡诺组PAS发生率与曲马多组比较，差异无统计学意义(RR=0.60,95% CI：0.23～1.60，P=0.310)。以上各亚组研究间的异质性较低(I2分别为5%、0、0、0)，故均采用固定效应模型进行分析，详见图3。

图3 不同对照组亚组寒战森林图

6.不同麻醉方式亚组分析：共有2篇[16,18]文献在全身麻醉下进行布托啡诺与0.9%氯化钠注射液比较，布托啡诺组PAS发生率明显低于0.9%氯化钠注射液组(RR=0.21,95% CI：0.11～0.40，P<0.001)；共有7篇[6～8, 10, 11, 14, 15]文献在腰硬联合麻醉下进行布托啡诺与0.9%氯化钠注射液比较，布托啡诺组PAS发生率明显低于0.9%氯化钠注射液组(RR=0.23,95% CI：0.09～0.57，P=0.001)；共有3篇[9,12,17]文献在硬膜外麻醉下进行布托啡诺与0.9%氯化钠注射液比较，布托啡诺组PAS发生率明显低于0.9%氯化钠注射液组(RR=0.12,95% CI：0.05～0.34，P<0.001)。由于异质性较大(I2分别为79%、85%、18%)故采用随机效应模型进行分析。仅有1篇[18]文献在腰麻下进行布托啡诺与0.9%氯化钠注射液比较，故排除腰麻亚组。3组合并后，无论何种麻醉方式布托啡诺组PAS发生率明显低于0.9%氯化钠注射液组(RR=0.25,95% CI：0.19～0.32，P<0.001)，详见图4。

图4 不同麻醉方式亚组寒战森林图

7.次要结局：共有7篇[6, 7, 9, 10, 12, 15, 17]文献对布托啡诺与0.9%氯化钠注射液恶心、呕吐发生率进行比较，布托啡诺组与0.9%氯化钠注射液组恶心、呕吐发生率比较，差异无统计学意义(RR=0.89,95% CI：0.47～1.69，P=0.720)； 共有4篇[6, 10, 12, 15]文献对布托啡诺与哌替啶恶心、呕吐发生率进行比较，布托啡诺组恶心、呕吐发生率明显低于哌替啶组(RR=0.09,95%CI：0.03～0.24，P<0.001)；共有3篇[8,11,16]文献对布托啡诺与曲马多恶心、呕吐发生率进行比较，布托啡诺组恶心、呕吐发生率明显低于曲马多组(RR=0.23,95%CI：0.11～0.51，P<0.001)。以上各亚组研究间的异质性较低(I2均为0)，故均采用固定效应模型进行分析，详见图5。

共有5篇[6,7,10,12,17]文献对布托啡诺与0.9%氯化钠注射液嗜睡发生率进行比较，布托啡诺组嗜睡发生率明显高于0.9%氯化钠注射液组(RR=31.94,95% CI：9.03～113.04，P<0.001)；共有3篇[6,10,12]文献对布托啡诺与哌替啶嗜睡发生率进行比较，布托啡诺组与哌替啶组嗜睡发生率比较，差异无统计学意义(RR=2.38,95% CI：0.78～7.19，P=0.130)；共有3篇[8, 11, 16]文献对布托啡诺与曲马多嗜睡发生率进行比较，布托啡诺组与曲马多组嗜睡发生率比较，差异无统计学意义(RR=0.84,95% CI：0.45～1.57，P=0.590)。由于异质性较大(I2分别为0、90%、0)故采用随机效应模型进行分析，详见图6。

图5 不同对照组恶心、呕吐森林图

图6 不同对照组嗜睡森林图

共有5篇[6,7,10,12,17]文献文献对布托啡诺与0.9%氯化钠注射液呼吸抑制发生率进行比较，布托啡诺组与0.9%氯化钠注射液组呼吸抑制发生率比较，差异无统计学意义(RR=5.00,95%CI：0.61～41.26，P=0.130)。本组异质性较低(I2=0%)，故均采用固定效应模型进行分析，详见图7。

图7 布托啡诺与0.9%氯化钠注射液呼吸抑制森林图

8.发表偏倚：发表偏倚分析选用0.9%氯化钠注射液与布托啡诺预防寒战发生比较。漏斗图左右对称性尚可，但有一项研究落入斜线外，提示存在偏倚，详见图8。

图8 发表偏倚漏斗图

讨 论

PAS的发生机制尚不明确，目前主要可以归因于两种因素，即温度和疼痛。当因麻醉或其他原因导致机体体温下降时，交感神经产生抑制，外周室温度迅速下降，为维持正常生命活动，血流丰富的中央室热量迅速向外周分布，使得前者温度降低进而刺激温度感受器产生寒战。而麻醉后伤口疼痛、炎性介质的释放及使用的某些药物则会导致痛觉过敏的产生，进而促进寒战的发生[19]。研究表明女性、低龄等均是PAS发生的危险因素[19, 20]。

布托啡诺是一种阿片受体的激动-拮抗剂，可通过静脉注射、肌内注射及滴鼻多种方式给药。其主要通过激动κ阿片受体，较弱的亲和同时部分拮抗μ阿片受体发挥作用，因其在镇痛的同时不增加呼吸抑制等不良反应而广泛用于临床[21]。既往临床研究及动物实验表明布托啡诺可能通过以下机制降低寒战的发生率：(1)通过拮抗μ阿片受体，从而抑制后者激活在背根神经节中瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8通道导致的冷痛觉敏感度增高[22]。(2)分布于下丘脑视前区的κ阿片受体的激活可以通过降低能量的消耗使患者在寒战产生前有足够的能量对抗寒战[23]。(3)通过激活分布于初级神经元中的κ阿片受体减少神经元中Ca2+传入、减少来自脊髓背角神经兴奋性传递作用、减弱血浆外渗的发生、降低机体炎性介质的敏感度，从而减轻术后疼痛的发生，产生抑制寒战的作用[24]。(4)作为选择性κ受体激动剂，布托啡诺还可通过激活脊髓中κ阿片受体产生具有与中枢性镇静药类似的镇静作用，降低机体苏醒后躁动的发生，降低寒战发生率[25]。

文章所纳入的15篇RCT文献实验组均为布托啡诺，对照组涉及0.9%氯化钠注射液、哌替啶、曲马多、芬太尼等；麻醉方式涉及全麻、腰麻、硬膜外麻醉及腰硬联合麻醉；观察指标涉及寒战、恶心、呕吐、嗜睡及呼吸抑制。在对不同麻醉方式进行亚组分析时发现腰麻仅涉及1篇[16]文献，故不考虑入亚组分析，此外腰硬联合组异质性较高(I2=85%)，更换随机效应模型后异质性不变，进行敏感度分析后排除1篇[14]文献，亚组及合并结果异质性均大幅降低(I2=0%)，认为此文献为导致异质性较高的原因，这也是实验组及对照组PAS发生率均超过50%的文献，考虑作者对寒战诊断标准与其他文献不同的缘故。在对次要结局进行分析时发现，布托啡诺与哌替啶嗜睡发生率异质性较高(I2=90%)，更换随机效应模型后不变，敏感度分析未找到结果，故此结论应谨慎看待。

本研究纳入的15篇文献均为2010年后发表，具有较高的时效性。在此之前并没有对布托啡诺预防PAS进行Meta分析的文献，本研究分别从有效性和安全性两方面对布托啡诺预防PAS进行了分析，为临床用药提供了参考。同时本研究也存在一定的局限性，首先纳入的15篇文献中仅2篇为国外文献且均为亚洲国家，缺少其他地区的样本，而纳入的国内文献较多，相对而言文献质量一般，因此结果仅供参考。其次所引用的文献对寒战的分级标准不尽相同，使得结果可能存在偏倚。再次仅1篇[18]文献报告了分配隐藏，2篇[4,18]文献报告了盲法设计，提示结果可能存在实施偏倚。由于引入文献中布托啡诺用量各不相同，所以并未进行不同用量间的亚组分析，且在患者接受手术时间的长短、未加热液体的输注时间、剂量、是否进行术中加温治疗、出血量等诸多方面没有足够的文献及数据支持评估，因此尚需更多前瞻性研究加以证实。

综上所述，Meta分析结果显示布托啡诺可以显著降低PAS发生率，其效果优于哌替啶及芬太尼，与曲马多相当。同时布托啡诺恶心、呕吐发生率低于哌替啶和曲马多，且并未发现呼吸抑制等不良反应，是临床有效、安全预防PAS的药物。