蓝光联合茵栀黄口服液治疗葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症新生儿黄疸的多中心观察性研究

唐丽君，黄为民*，崔其亮，邱国莹，杨传忠，叶素芬，钟丹妮，陈 虹，韦秋芬，许 靖

（1.南方医科大学南方医院新生儿科，广东 广州 510515；2.广州医科大学第三附属医院新生儿科，广东 广州 510150；3.深圳市妇幼保健院新生儿科，广东 深圳 518028；4.广西医科大学附属第一医院新生儿科，广西 南宁 530021；5.广西壮族自治区妇幼保健院新生儿科，广西 南宁 530000）

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（Glueose-6-phosphatedehydrogenase）缺乏症是新生儿黄疸的主要原因之一。如果处理不及时，重度及极重度的高胆红素血症可对患儿造成不可逆的神经系统后遗症[1]。茵栀黄口服溶液作为传统的中药，常用于辅助治疗新生儿黄疸，既往研究已经证实茵栀黄口服液治疗新生儿高间接胆红素血症的有效性及安全性[2-3]。有个案报道G6PD缺乏症新生儿服用茵栀黄后可能出现严重高胆红素血症[4]。据此有人认为，茵栀黄口服液可能会加重G6PD缺乏症新生儿黄疸。为明确茵栀黄口服液治疗G6PD缺乏症新生儿黄疸的有效性及安全性，本研究以广东广西为主的5家三甲医院对茵栀黄口服液开展了本观察性研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本临床研究参与单位主要由广东广西共5家三甲医院组成，其中南方医科大学南方医院为组长单位。选择收治的399例G6PD缺乏症足月新生儿经临床确诊为新生儿高间接胆红素血症，根据是否口服茵栀黄口服液分为单纯蓝光治疗组（n=189例）和蓝光联合茵栀黄口服液组（n=210例），开展回顾性研究。两组患儿一般资料见表1。本临床研究试验方案和知情同意书均已获南方医院伦理委员会批准并取得注册号（注册号NFEC-2015-107）。患儿父母或法定监护人签署知情同意书。纳入标准：①胎龄≥37周且出生体重≥2.5 kg；②生后1周内出现皮肤黄染，皮测胆红素或血清总胆红素水平达到美国儿科学APP指南的光疗标准[5]；③G6PD活性缺乏（G6PD酶活性 ＜2.5 KU/L）。排除标准：①需要换血的患儿；②合并窒息、缺氧、酸中毒、感染、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖等可能导致胆红素脑损伤的高危因素者；③各种原因导致的高直接胆红素血症；③具有明确的氧化药物接触史。

表1 两组患儿一般资料( ±s)/[ 例(%)]

表1 两组患儿一般资料( ±s)/[ 例(%)]

组别 例数 胎龄(周) 体重(g) 男性 出现黄疸日龄(d) G6PD酶活性(KU/L)蓝光联合茵栀黄口服液组 210 38.94±1.02 3 275.28±350.96 161(76.67) 2.08±1.07 0.60±0.06单纯蓝光治疗组 189 39.03±1.05 3 332.19±429.01 157(83.07) 2.02±0.70 0.64±0.06 t/χ2值 -0.868 0.618 2.520 0.655 0.813 P值 0.386 0.540 0.112 0.513 0.438

1.2 研究方法 单纯蓝光治疗组：蓝光治疗措施：单面光疗，12 h/次。方法：新生儿置于光疗箱中，用蓝光眼罩或黑布遮住双眼，如果是男婴，用尿不湿遮盖会阴及生殖器，其余部位完全暴露。联合中药组：茵栀黄口服液（北京华润高科天然药物有限公司，国药准字Z11020607，规格：10 mL），3 mL/次，口服，3次/d，共口服3 d。纳入研究的患儿每天均监测经皮测胆红素水平并按APP指南光疗标准予以光疗[4]。

1.3 观察指标 ①疗效观察：观察前G6PD酶活性、血清总胆红素及间接胆红素水平、经皮测胆红素水平；比较两组观察前后经皮测胆红素水平的下降率[(治疗前-治疗结束后)经皮测胆红素水平/治疗前经皮测胆红素水平×100%]；观察各组光疗时间的差异。②不良反应观察：茵栀黄口服液的不良反应主要是大便次数增加（大便 ＞5次/d），所以观察的主要内容是每天的大便次数。

1.4 统计学方法 数据统计分析采用SPSS 20.0软件，计数资料用[ 例(%)]表示，行χ2检验；计量资料用(±s)表示，行t检验（组间比较行成组t检验，组内治疗前后比较行配对t检验）。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿疗效比较 与观察前比较，治疗72 h单纯蓝光治疗组和蓝光联合茵栀黄口服液组经皮测胆红素水平均均降低，两组经皮测胆红素水平下降率比较差异无统计学差异（P＞0.05）；蓝光联合茵栀黄口服液组光疗时间短于单纯蓝光治疗组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 2组患儿治疗前后经皮测胆红素水平变化及光疗时间比较( ±s)

表2 2组患儿治疗前后经皮测胆红素水平变化及光疗时间比较( ±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。

治疗72 h胆红素水平(μmol/L)组别 例数 治疗前胆红素水平(μmol/L)治疗72 h胆红素水平下降率(%)治疗72 h光疗时间(h)蓝光联合茵栀黄口服液组 210 225.39±65.15 180.70±65.05* 0.24±0.50 35.11±23.41单纯蓝光治疗组 189 242.93±55.21 169.43±38.72* 0.29±0.25 43.03±25.99 t值 4.904 19.883 20.565 15.402 P值 0.100 0.760 0.225 0.000

2.2 两组患儿不良反应发生情况比较 蓝光联合茵栀黄口服液组有29.52%的患儿每日大便次数超过5次，该比例高于单纯蓝光治疗组（17.46%），两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

G6PD缺乏症是新生儿出现高间接胆红素血症的主要病因。其中广东广西为高发地区，据报道广西地区发病率10.75%，广东省发病率6.74%[6]。新生儿时期外用或口服氧化性药物或合并各种感染常可诱发新生儿发病[7-8]。一旦发病往往出现黄疸迅速加重和不同程度的贫血，若不及时干预可能给患儿造成不可逆的神经系统损伤。茵栀黄口服液是用于治疗新生儿黄疸的中成药，由茵陈、栀子、黄芩和金银花组成，具有减轻红细胞溶血、减少胆红素肠肝循环的作用[9-10]。茵栀黄口服液还对大鼠葡萄糖醛酸转移酶活性有增强作用。前期课题组研究了不同剂量茵栀黄口服液与不同浓度金银花提取物对G6PD缺乏大鼠的溶血影响，发现：大剂量茵栀黄口服液与高剂量金银花提取物均不会引起G6PD缺乏症大鼠发生溶血；相反，茵栀黄口服液还具有减轻黄疸的作用[11]。

本研究共纳入南方地区5家医院共399例G6PD缺乏症足月新生儿，比较了单纯蓝光治疗及蓝光联合茵栀黄口服液的退黄效果，茵栀黄口服液使用的疗程均为3 d。研究显示：治疗3 d时，单纯蓝光治疗组和蓝光联合茵栀黄口服液的经皮测胆红素水平下降率无统计学差异。既往全国多中心临床研究也证实：治疗3 d时茵栀黄口服液联合蓝光治疗的退黄效果并不优于单纯蓝光治疗，但患儿口服茵栀黄5 d时，茵栀黄联合蓝光治疗组的胆红素下降率明显高于单纯蓝光治疗组，提示茵栀黄口服液的退黄效果可能与使用疗程密切相关[2]。既往研究还发现：对于胆红素水平处于APP指南低危区的黄疸患儿，预防性口服茵栀黄口服液可能减轻黄疸而减少光疗的需要[2]。本研究还发现：蓝光联合茵栀黄口服液治疗组的光疗时间明显短于单纯蓝光治疗组。提示茵栀黄口服液联合蓝光可以减少光疗时间，对G6PD缺乏症新生儿黄疸有一定疗效。然而目前茵栀黄口服液退黄的机制尚未完全明确。动物实验发现茵栀黄口服液可以增强G6PD酶活性进而可能稳定红细胞膜[12]。此外，茵栀黄口服液还有促进胆囊收缩等药理作用从而起到降低胆红素的作用。通过增加大便次数从而加强胆红素的排泄是茵栀黄口服液退黄的另一种机制。本研究资料显示：茵栀黄联合蓝光治疗可导致大便次数明显增加。茵栀黄口服液的其它常见不良反应是皮疹及胃肠道反应[13-14]，因资料有限，故没有对上述指标进行分析。本研究未观察到与茵栀黄有关的其他不良事件及严重不良事件。不足之处是本研究为回顾性观察，因为多种原因，可能存在数据偏倚，茵栀黄口服液是否能应用于G6PD缺乏症新生儿黄疸还需设计更细致严谨的前瞻性多中心临床试验验证。

综上所述，茵栀黄口服液联合蓝光治疗能应用于G6PD缺乏症足月新生儿黄疸的治疗，缩短光疗时间，不良反应轻微。