儿童初发1 型糖尿病伴不同程度糖尿病酮症酸中毒与甲状腺功能相关性研究

蒋明玉 尹小琴 李 嫔

上海交通大学医学院附属儿童医院内分泌遗传代谢科（上海 200062）

1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）是儿童糖尿病最主要的类型，由于胰岛β 细胞破坏、胰岛素分泌绝对缺乏所致，具有酮症倾向，需要终身依赖胰岛素治疗。糖尿病酮症酸中毒（Diabetic ketoacidosis，DKA）是儿童T1DM最常见的并发症，以发病急、病情重、变化快为特点，主要表现为高血糖、酮体堆积和代谢性酸中毒[1-2]。据统计，在儿童T1DM中有15.0%～67.0%表现为DKA[3]，病死率达2.0%[4]。随着对糖尿病研究的不断深入，发现糖尿病患者体内甲状腺激素的分泌也存在异常情况，甲状腺激素的减少可导致葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）在质膜上的移位受损，以及肝脏葡萄糖转运蛋白2（glucose transporter 2，GLUT2）的下调，从而影响糖尿病的进程及其并发症的发生发展[5-7]。DKA 作为糖尿病急性并发症，在成人中常可伴发出现甲状腺激素水平的异常，以非甲状腺疾病综合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）最为常见[8]。本文旨在分析初发T 1 DM 患儿的血清甲状腺激素水平和功能的变化，探讨糖尿病严重程度与甲状腺功能状态的相关性，为临床诊治提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2015年1月至2020年12月上海交通大学附属儿童医院内分泌遗传代谢科收治的167例初发T 1 DM 患儿的临床资料。纳入标准：①年龄1～12岁；②均经临床确诊为初发T1DM；③所有病例均符合世界卫生组织（WHO）关于T1DM的诊断标准[9]。排除标准：①既往有甲状腺疾病病史；②服用调节甲状腺功能药物者；③合并严重的心、肝、肾及结缔组织疾病等。

DKA 诊断采用2009 年中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组儿童DKA 诊疗标准：血糖＞11.1 mmol/L，pH值＜7.3或HCO-3＜15mmol/L，血酮体或尿酮体阳性[10]。

按酮症的疾病程度分为，将DKA分为轻度DKA组（pH值＜7.3或HCO-3＜15 mmol/L）、中度DKA组（pH值＜7.2或HCO-3＜10 mmol/L）和重度DKA组（pH值＜7.1或HCO-3＜5 mmol/L）。根据甲状腺功能不同分为下列6组，甲状腺功能正常（euthyroid）组：游离三碘甲状腺原氨酸（free triiodothyronine，FT3）、游离甲状腺素（free thyroxine，FT4）和促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）在正常参考值范围之内；非甲状腺病态综合征（non-thyroidal illness syndrome，NTIS）组：FT3低于正常参考值，FT4和TSH 正常或偏低；亚临床甲状腺功能亢进症（subclinical hyperthyroidism）组：TSH低于正常参考值，FT3和FT4在正常参考值范围之内；亚临床甲状腺功能减退症（subclinical hypothyroidism）组：TSH高于正常参考值，FT3和FT4在正常参考值范围之内；甲状腺功能亢进症（hyperthyroidism）组：TSH低于正常参考值，FT3和（或）FT4高于正常参考值；甲状腺功能减退症（hypothyroidism）组：TSH高于正常参考值，FT3和（或）FT4低于正常参考值。

本研究获得医院医学伦理委员会批准（编号：2021R079-E01）

1.2 方法

1.2.1 临床资料收集 收集患儿一般情况包括性别、年龄、身高、体质量、前驱感染史、从出现症状到确诊的时间，实验室检查包括甲状腺功能[FT3、FT4、总三碘甲状腺原氨酸（total triiodothyronine，TT3）、总甲状腺素（total thyroxine，TT4）、TSH]，血常规[白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（NE%）、红细胞压积（HCT）]，血气分析（pH 值、），入院血糖，糖化血红蛋白（HbA1c），空腹C肽，电解质，血脂[胆固醇、三酰甘油、HDL-C（高密度脂蛋白胆固醇）、LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇）]等。

1.2.2 标本检测 采用血细胞分析仪及血气分析仪分别检测血常规、血气分析，葡萄糖氧化酶法测定血糖，化学发光法检测FT3、FT4、TT3、TT4、TSH及C肽，高效液相色谱法检测HbA1c，全自动生化分析仪检测甘油三酯、胆固醇、HDL-C 及LDL-C。血常规、血糖及血气分析的检测均采集入院时末梢指血，甲状腺功能、甲状腺抗体、HbA1c、C肽及血脂的检测均抽取入院第2天清晨空腹静脉血。

1.2.3 评价指标 身高标准差积分（height standard deviation scores，HtSDS）=（实测身高值—同年龄同性别身高中位数）/同年龄同性别身高的标准差；体质量标准差积分（weight standard deviation scores，WtSDS）=（实测体质量值—同年龄同性别体质量中位数）/同年龄同性别体质量的标准差[11]；体质指数（BMI）=体质量（kg）/身高2（m2）；阴离子间隙（AG）=[Na+]-[Cl-]-[HCO-3]。FT3参考值范围3.58～6.92 pmol/L，FT4参考值范围9.60～14.50 pmol/L，TT3参考值范围1.34～3.70 nmol/L，TT4参考值范围64.30～158.70 nmol/L，TSH参考值范围0.90～4.00 μIU/mL，甘油三酯参考值范围0～1.70 mmol/L，总胆固醇参考值范围0～5.72 mmol/L，HDL-C 参考值范围0.90～1.55 mmol/L，LDL-C参考值范围0～3.12 mmol/L。

1.3 统计学分析

采用 SPSS 22.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布的以均数±标准差表示，多组间比较采用单因素方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验，两组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的以中位数（P25～P75）表示，组间比较采用Kruskal -WallisH秩和检验。计数资料以例数（百分比）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法检验。两变量相关性分析采用Pearson相关或Spearman秩相关。采用多元线性逐步回归分析初发T1DM患儿血清FT3水平的相关因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T1DM伴不同程度DKA组各项观察指标比较

167例初发T1DM患儿中，男81例、女86例，中位年龄6.5（4.0～9.9）岁，中位病程14.0（7.0～28.0）d。非DKA 组104 例、轻度DKA 组20 例、中度DKA 组16例、重度DKA组27例。

四组间FT3、TT3、TT4、WBC、NE%、pH 值、AG 及血糖水平的差异均有统计学意义（P＜0.01）。其中各DKA 组FT3、TT3、TT4、pH 值及显著低于非DKA 组，而AG、血糖水平显著高于非DKA 组；重度DKA 组的WBC、NE%显著高于其他三组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 T1DM伴不同程度DKA组各项观察指标比较

2.2 各组不同甲状腺功能状态的分布情况

167例初发T1DM1患儿中，甲状腺功能正常92例（55.1%），NTIS 52例（31.1%），亚临床甲状腺功能减退症10例（6.0%），亚临床甲状腺功能亢进症6例（3.6%），甲状腺功能减退症3例（1.8%），甲状腺功能亢进症4例（2.4%）。

不同严重程度DKA 组之间的甲状腺功能状态分布差异有统计学意义（P＜0.01），非DKA 组甲状腺功能正常患儿比例较高，NTIS比例较低。见表2。

表2 不同严重程度DKA组甲状腺功能分布情况[n (%)]

2.3 初发T1DM患儿血清FT3水平的相关因素分析

分析T 1 DM 患儿血清中FT3水平与WBC、NE%、pH值、AG及血糖水平的相关性，结果发现，FT3水平与pH值（r=0.30，P＜0.001）、（r=0.36，P＜0.001）呈正相关，与AG（rs=-0.36，P＜0.001）、血糖水平（r=-0.26，P=0.001）呈负相关。

以FT3水平为因变量，相关性分析中有统计学意义的指标作为自变量，行多元线性逐步回归分析，结果显示，AG、血糖与FT3水平存在显著负相关性（P＜0.01），AG 和血糖水平越高，则FT3水平越低。见表3。

表3 血清FT3影响因素的多元线性逐步回归分析

3 讨论

T 1 DM 可因炎症应激、胰岛素分泌不足、代谢紊乱等多种因素，直接或间接地影响下丘脑-垂体-甲状腺轴，从而影响甲状腺激素的合成[12-13]。流行病学资料显示，糖尿病患者甲状腺功能异常的发生率是非糖尿病患者的2～3倍[14]，并且大多数糖尿病患者的甲状腺激素水平主要表现为FT3水平降低[15]。本研究发现，儿童初发T1DM伴DKA组FT3、TT3及TT4显著低于非DKA 组，提示临床上处理DKA 时，需要注意筛查甲状腺功能。糖尿病患者因代谢紊乱、白细胞趋化功能及吞噬功能减弱、蛋白质代谢负平衡等易发生感染，一旦感染，由于胰岛素和升糖激素分泌双重障碍，同时合并脂肪代谢紊乱，最终造成DKA 的发生[16-17]。本研究结果显示，重度DKA 组T1DM患儿的WBC、NE%水平明显高于其他各组，提示前驱感染更容易诱发重度DKA。

一些严重的急、慢性全身性疾病而并非甲状腺自身疾病导致的甲状腺激素水平发生变化称为NTIS，亦称为正常甲状腺病态综合征或低T3综合征[18]。实验室检查主要特征为血清TT3、FT3水平下降，TT4、FT4水平正常或下降，反三碘甲状腺原氨酸（rT3）升高，TSH 释放减少或正常。从机制上分析，下丘脑-垂体-甲状腺轴的负反馈受损、脱碘酶活性的改变、甲状腺结合球蛋白降低、炎症因子的参与、氧化应激与抗氧化系统功能失调等在NTIS的发生过程中起到了重要作用[19-22]。本研究发现糖尿病伴DKA的严重程度与不同甲状腺功能状态相关，与非DKA 组相比，各DKA 组NTIS 的发生率均较高。临床上出现NTIS时是否需要补充甲状腺激素治疗，目前尚未达成一致。有学者认为，对合并有NTIS的患者补充甲状腺激素会加剧机体代谢消耗，会导致病情恶化、预后不良[23-24]；也有研究证明，在治疗原发病的基础上补充小剂量甲状腺激素可增强药物治疗的敏感性，提高药物治疗效果，从而改善病情和预后[25]。

甲状腺激素可加快糖吸收和利用，加速糖原合成与分解，增加肝糖异生，同时增加细胞对葡萄糖的摄取和代谢，但前者作用更强，总效应是使血糖升高。甲状腺激素过少，机体代谢变慢，导致肾脏代谢胰岛素的效率降低，过多的胰岛素蓄积在血液中，引起胰岛素抵抗，而另一方面，肾脏生成葡萄糖的能力受损，导致低血糖的发生。FT3的生理活性较FT4强，由于FT3不受甲状腺激素结合蛋白的影响，直接反映甲状腺功能状态，其敏感性和特异性明显高于TT3。既往研究表明在成人T 1 DM 中发现血清FT3下降与血糖控制不良有关，高浓度的FT3可适当调节糖尿病患者的血糖控制情况并改善其代谢状态[26]。本文相关性分析显示，初发T1MD患儿血清FT3水平与 pH 值、HCO-3呈正相关，与AG、血糖水平呈负相关，结果与上述研究保持一致[26]。

血清AG 作为判断和反映体内酸碱失衡的一项重要临床指标，对疾病的危重程度识别及预后评估具有较好的临床价值。DKA 是常见的高AG 代谢性酸中毒，由于酸碱失衡、缺氧、细胞内pH 值变化等原因，可加速甲状腺激素从T4向T3的转化，从而影响甲状腺激素代谢[27]。目前，越来越多的研究证实AG 是引起糖尿病患者FT3水平改变的影响因素[28-29]。高血糖时胰岛素分泌绝对或相对不足，可使5'-脱碘酶活性下降、FT3水平及活性减低；同时，机体代谢紊乱可影响甲状腺滤泡细胞的能量利用，致碘泵功能障碍，甲状腺对TSH的反应性降低，影响甲状腺激素的合成[30]。相关研究发现血糖水平不仅可影响T1DM患儿甲状腺激素的分泌，还是影响2 型糖尿病患者体内FT3水平的危险因素[31-32]。本文多元线性逐步回归分析显示，AG、血糖水平与FT3水平呈显著负相关。

本研究存在一定的局限性。首先，由于研究的横断面性质，无法确立甲状腺参数与糖尿病的因果联系。其次，本研究为单中心回顾性研究，且样本量不大，有待多中心和扩大样本量进行更有价值的研究。

综上，儿童初发T 1 DM 伴DKA 时FT3、TT3及TT4明显降低，有较高的NTIS 发生率，测定甲状腺激素水平对排除甲状腺疾病及评估糖尿病病情有十分重要的临床意义。