注射用醋酸曲普瑞林联合腹腔镜术治疗在子宫内膜异位症患者中的应用效果分析

王笑笑，赵金燕

（1.西安航天总医院妇科，陕西 西安 710100；2.西安交通大学第二附属医院妇产科，陕西 西安 710004）

子宫内膜异位症是指子宫内膜组织生长在子宫腔与子宫肌层以外的部位，异位的内膜可侵犯全身任何部位，大多位于盆腔脏器和壁腹膜，逐渐加重的继发性痛经为其常见的临床表现。目前临床上常采用腹腔镜下子宫内膜异位症手术对其进行治疗，但该手术非根治性操作，且术后大多数患者需保留卵巢的性激素分泌功能，因而残存的子宫内膜异位病灶较易导致疾病复发[1]。孕三烯酮具有较强的抗孕激素、抗雌激素活性的作用，可抑制孕激素分泌，从而导致异位病灶萎缩，但该药物具有一定的雄激素作用，

部分患者难以接受[2]。注射用醋酸曲普瑞林又被称为达菲林，属于激素类药物，其主要通过作用于脑垂体抑制垂体分泌促卵泡生成素和促黄体生成素，从而影响卵巢卵泡的成熟及雌激素、孕激素的分泌，起到降低子宫内膜异位症复发率的作用，对于治疗子宫内膜异位症和子宫腺肌症有一定的作用，能使子宫内膜发生萎缩，月经停止[3]。基于此，本研究旨在探讨注射用醋酸曲普瑞林联合腹腔镜术对子宫内膜异位症患者血清白细胞介素 -6（IL-6）、可溶性多配体蛋白聚糖 -1（Syndecan-1）表达情况、血管相关指标、性激素水平的影响及安全性，现将研究结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 按随机数字表法将2018年11月至2021年2月西安航天总医院收治的76例子宫内膜异位症患者分为对照组（38例）和观察组（38例）。对照组患者年龄19～45岁，平均（36.51±3.87）岁；病程1～4年，平均（2.31±0.54）年；体质量指数（BMI）22～29 kg/m2，平均（25.15±1.67） kg/m2；美国生育协会修订（R-AFS）分期[4]：Ⅲ期20例，Ⅳ期18例。观察组患者年龄20～45岁，平均（36.62±3.91）岁；病程1～5年，平均（2.28±0.57）年；BMI 23～29 kg/m2，平均（25.23±1.72） kg/m2；R-AFS分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期17例。对比两组患者一般资料，差异无统计学意义（P＞0.05），可实施组间对比。诊断标准：参照《现代妇产科治疗学》[5]中相关诊断标准。纳入标准：符合上述诊断标准者；年龄18～45岁者；术前3个月未服用激素类药物者等。排除标准：合并恶性肿瘤者；合并高血压、糖尿病、心脏病者；肝、肾功能严重不全者；存在自身血液系统或免疫系统疾病者等。本研究经西安航天总医院医学伦理委员会审核批准，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 手术与治疗方法 两组患者均行腹腔镜术治疗：于患者当月月经结束后的第5～7天对其进行腹腔镜手术，予以患者全身麻醉，同时建立人工气腹通道，保持患者在冷光源下进行手术，通过腹腔镜观察并记录患者盆底病变部位、组织粘连情况及子宫内膜异位包块位置，之后对子宫内膜异位病灶部位切除，并将附近粘连组织器官剥离，恢复人体正常解剖结构。术后采用大量0.9%氯化钠溶液对盆腔组织进行冲洗，防止盆腔内细菌、病毒滋生，并涂抹适量透明质酸钠以防止盆腔粘连。术后予以对照组患者孕三烯酮胶囊（华润紫竹药业有限公司，国药准字H19980020，规格：2.5 mg/粒）口服治疗，于术后月经来潮第1天开始服用，2.5 mg/次，2次/周。予以观察组患者注射用醋酸曲普瑞林（Ipsen Pharma Biotech，注册证号H20140298，规格：3.75 mg/支）治疗，于患者术后月经周期的第1天对其进行皮下注射，3.75 mg/次，每隔28 d注射1次。两组患者治疗周期均为6个月。

1.3 观察指标 ①对比两组患者血清IL-6、Syndecan-1表达情况及血管相关指标，于治疗前后采集两组患者空腹静脉血3 mL，进行离心操作（3 000 r/min，10 min）后取血清，采用全波长酶标仪检测IL-6、Syndecan-1表达情况，采用全自动酶标仪检测血清血管生长因子（VEGF）、血管生成素 -2（Ang-2）水平。②对比两组患者治疗前后性激素指标水平，血液采集与血清制备方法同①，采用酶联免疫吸附实验法检测血清促黄体生成素（LH）、雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH）水平。③对比治疗期间两组患者皮肤瘙痒、肝功能损伤、阴道流血等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21.0统计软件处理数据，不良反应为计数资料，用[ 例(%)]表示，采用χ2检验；IL-6、Syndecan-1表达情况、血管相关指标及性激素水平为计量资料，用(±s)表示，采用t检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 IL-6、Syndecan-1表达情况及血管相关指标 治疗后两组患者IL-6、Syndecan-1表达情况及血清VEGF、Ang-2水平相较于治疗前均显著下降，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表1。

表1 两组患者IL-6、Syndecan-1表达情况及血管相关指标比较(±s)

表1 两组患者IL-6、Syndecan-1表达情况及血管相关指标比较(±s)

注：与治疗前比，*P＜0.05。IL-6：白细胞介素 -6；Syndecan-1：可溶性多配体蛋白聚糖 -1；VEGF：血管生长因子；Ang-2：血管生成素 -2。

组别 例数 IL-6(ng/L) Syndecan-1(mg/L) VEGF(mg/L) Ang-2(mg/L)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 38 42.11±4.59 25.06±3.18* 3.91±1.02 2.05±0.85* 2.77±0.37 1.87±0.32* 5.23±1.05 3.11±0.99*观察组 38 42.26±4.72 16.33±2.45* 3.96±1.03 1.11±0.50* 2.75±0.35 1.06±0.26* 5.26±1.03 2.08±0.65*t值 0.140 13.406 0.213 5.876 0.242 12.110 0.126 5.361 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.2 性激素水平 治疗后两组患者血清LH、E2、FSH水平相较于治疗前均显著下降，且观察组显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P＜0.05），见表2。

表2 两组患者性激素水平比较( ±s , mmol/L)

表2 两组患者性激素水平比较( ±s , mmol/L)

注：与治疗前比，*P＜0.05。LH：促黄体生成素；E2：雌二醇；FSH：卵泡刺激素。

FSH治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 38 4.02±1.09 1.34±0.23* 53.18±9.67 24.13±5.87* 6.02±1.03 4.65±0.99*观察组 38 4.03±1.16 0.47±0.07* 53.26±9.87 11.68±3.19* 6.03±1.07 3.98±0.87*t值 0.039 22.307 0.036 11.488 0.042 3.134 P值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05组别 例数 LH E2

2.3 不良反应 治疗期间观察组患者不良反应总发生率（7.89%）与对照组（5.26%）比升高，但经比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 两组患者不良反应发生情况比较[ 例(%)]

3 讨论

子宫内膜异位症是指子宫内膜种植到宫腔外继续发育所导致的妇科病。引起子宫内膜异位症的病因比较多，常见的有经期内性生活、经期内做宫腔治疗或者手术、剖宫产、子宫部位其他手术等。子宫内膜异位症是激素依赖性疾病，主要表现为痛经，严重者可造成不孕。目前临床上治疗子宫内膜异位症常采用腹腔镜手术，该手术属于微创手术，具有创伤小、患者术后恢复快等优点，但为保护患者卵巢功能的正常，该手术只能通过缩小病灶的范围以减轻疾病给患者带来的影响，无法对子宫内膜异位症进行彻底根治[6]。孕三烯酮属于一种常见的雄激素衍生物，其可抑制垂体分泌FSH与LH，并能与雄激素受体结合，使子宫内膜萎缩，导致闭经；同时其能够通过下丘脑 - 垂体 - 性腺轴调节雌激素水平，抑制异位病灶组织增生，但部分患者采用该药物治疗可引发阴道少量出血、肝脏损伤等不良反应[7]。

注射用醋酸曲普瑞林是一种可调节内分泌功能的药物，其主要成分为曲普瑞林，可通过降低外周促性腺激素释放激素（GnRH）受体的敏感性产生直接性腺抑制作用，从而抑制睾丸和卵巢的功能[8]。目前临床上主要将该药用于性早熟、子宫内膜异位症等疾病的治疗，且取得了较好的治疗效果。IL-6可促进淋巴细胞增殖、分化，启动炎症级联反应，在子宫内膜异位症微环境的形成中起重要作用，同时其可促进内皮细胞增殖及分化，直接参与血管生成；Syndecan-1在子宫内膜癌、膀胱癌等多种肿瘤组织中均呈高表达，在供受体系统形成和细胞黏附中起重要作用；VEGF在子宫内膜异位症的发生与发展中起重要作用，机体内VEGF水平的升高与内皮细胞上的特异性受体结合后，可促进血管内皮细胞增生，导致高度血管化基质的形成，为子宫内膜异位症的发生奠定了基础；Ang-2具有抑制新生血管形成的作用，可促进血管退化，当其与VEGF共同存在时，可在VEGF对血管内皮细胞生成中起到促进作用，进而引发血管长度增加，并使毛细血管内皮细胞增殖[9-10]。注射用醋酸曲普瑞林可抑制淋巴细胞、内皮细胞的增殖与分化，从而使IL-6水平下降；同时采用注射用醋酸曲普瑞林治疗可有效避免腹腔镜术后病灶异常增生，抑制病灶的发展，降低Syndecan-1表达水平；还可间接作用于异位内膜内皮血管细胞，降低VEGF、Ang-2水平[11-12]。本研究结果显示，治疗后观察组患者血清IL-6、Syndecan-1表达水平及VEGF、Ang-2显著低于对照组，提示注射用醋酸曲普瑞林联合腹腔镜术治疗子宫内膜异位症患者，可降低血清IL-6、Syndecan-1表达水平，调节血管生成因子VEGF、Ang-2水平，抑制腹腔镜术后的残存病灶增生，降低复发率。

子宫内膜异位症属于雌激素依赖性妇科疾病，雌激素水平高表达是诱发子宫内膜异位症的主要原因[13]。注射用醋酸曲普瑞林可竞争性地结合GnRH受体，调节下丘脑 - 垂体 - 卵巢轴系统，导致LH、E2、FSH水平下降，进而使子宫内膜细胞退化、凋亡，最终使子宫内膜异位病灶萎缩[14-15]。本研究中，治疗后观察组患者血清LH、E2、FSH水平与对照组相比显著下降，表明注射用醋酸曲普瑞林联合腹腔镜术治疗子宫内膜异位症患者，可有效降低雌激素水平，临床疗效显著。同时本研究中，治疗后观察组患者不良反应总发生率高于对照组，但经对比，差异无统计学意义，其原因在于，这些症状可能与注射用醋酸曲普瑞林可引起类似围绝经期症状相关，但患者可耐受且未导致治疗中断，因此结合综合疗效与不良反应，临床应首选注射用醋酸曲普瑞林。

综上，注射用醋酸曲普瑞林联合腹腔镜术治疗子宫内膜异位症患者，可更有效降低IL-6、Syndecan-1表达与雌激素水平，调节血管生成因子VEGF、Ang-2水平，有效抑制术后异位内膜组织增生，且不增加不良反应，安全性良好，但本研究纳入样本量较少，有待增加样本量进行下一步深入研究。