13例抗精神病药物所致恶性综合征患者临床特征及治愈后再用药分析

孙振晓，于相芬

(临沂市精神卫生中心，山东 临沂276005)

抗精神病药物所致恶性综合征(Neuroleptic Malignant Syndrome，NMS)是一种与抗精神病药物治疗有关的严重并发症，以发热、肌强直、自主神经功能紊乱和精神状态的改变为特征[1]。本研究分析了13例NMS发生前抗精神病药物使用情况、NMS病情严重程度与血清肌酸激酶(Creatine kinase，CK)的关系及NMS治愈后再用药情况，为临床诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 为本院2007年1月—2014年12月收治的13例NMS患者，均符合美国精神医学学会《精神障碍诊断与统计手册(第5版)》(DSM-5)NMS的诊断标准[2]，其中男8例，女5例；年龄22-72岁，平均(40.46±14.18)岁；职业：农民10例，工人2例，退休干部1例；精神疾病诊断：精神分裂症8例，抑郁症1例，癔症性精神病2例，脑血管病所致精神障碍1例，精神发育迟滞所致精神障碍1例；NMS发生时间：发生于用药后3-108d，平均(21.78±29.84)d；发病前表现精神运动性兴奋9例，进食差11例；临床表现：意识障碍13例，程度自意识朦胧至昏迷不等，具有昼轻夜重的特点，所有病例均存在肌强直、发热(体温38℃-42℃)、心动过速及呼吸急促症状，血压不稳11例、多汗12例、吞咽困难11例、流涎11例；白细胞增高10例、心电图示窦性心动过速12例、低钙6例、低磷5例。

1.2方法

1.2.1一般情况调查 采用自拟调查表，内容包括性别、年龄、职业、精神疾病诊断、NMS发生时间、NMS的临床表现、治疗及转归等。

1.2.2抗精神病药物使用情况 收集患者发生NMS前30 d的用药情况及剂量变化。药物剂量按照Atkins等典型抗精神病药物折算方法及Woods非典型抗精神病药物折算方法，其抗精神病药物用量折算成氯丙嗪的等值量进行分析。

1.2.3NMS病情严重程度 采用Francis-Yacoub恶性综合征评定量表分别在患者入院时、入院第3天和第7天进行评定，该量表由23个项目组成，内容涵盖了恶性综合征的运动、行为、自主神经症状及实验室检查等方面[3]。Francis等将其应用于10例诊断明确的NMS患者，发现两名研究人员评分相关系数为0.99，一致性Kappa值0.85(0.59-1.00)，同质性信度Cronbach’s α系数为0.48，具有较好的信度和效度。

1.2.4血清CK水平测定结果 分别在入院时、入院第3天及第7天采受试者肘静脉血样4 mL，储存于2-8℃冰箱中，使用日立7180全自动生化分析仪于24 h内测定CK水平，试剂为宁波美康生物科技股份有限公司生产。血清CK正常范围为24-195 U/L。

1.2.5治愈后抗精神病药物治疗情况及随访观察 采集患者在NMS治愈后抗精神病药物的使用情况，包括药物种类、初始剂量、剂量调整方式及最大剂量等。严密观察药物不良反应及NMS早期征象，并随访1-7年。应用临床疗效总评量表(CGI)之病情严重程度(SI)分别在治疗前、治疗后4周、治疗后8周及随访时进行临床疗效评定。末次随访于2015年12月进行。

2 结果

2.1治疗及转归 13例患者均停用抗精神病药物，均给予东莨菪碱、苯二氮卓类药物地西泮或氯硝西泮治疗；同时给予支持和对症治疗，包括输液，补充水溶性维生素及能量合剂，维持水、电解质及酸碱平衡；保持气道通畅；应用抗生素防治感染；高热者采用物理降温；应用多巴胺受体激动剂溴隐亭治疗10例，吡贝地尔治疗3例。临床转归：13例均痊愈。

2.2NMS发生前抗精神病药物使用情况 13例患者中，单一用药3例，其中使用利培酮1例，氯氮平2例；联合用药10例，其中3例为3种以上药物联用。详见表1。

表1 NMS发生前及治愈后的抗精神病药物使用情况

发生NMS时药物剂量：抗精神病药物用量折算成氯丙嗪的等值量为50-1200 mg/d，平均(529.49±310.85)mg/d。13例患者NMS发生前30 d抗精神病药物平均剂量变化趋势见图1。所有抗精神病药物剂量均折算成氯丙嗪的等值量。NMS发生前30 d第1-15天与第16-30天平均累 积 剂 量 分 别 为( 4372.68±2706.81) mg 及(6354.72±4105.07)mg；平均日剂量为(295.51±180.45)mg/d、(422.88±273.25)mg/d。

图1 13例患者NMS发生前30d抗精神病药物平均剂量变化趋势

2.3Francis-Yacoub恶性综合征评定量表评分与血清CK水平的关系 随着入院治疗时间的延长，量表评分和CK水平均呈递降趋势；两两比较：各时刻间量表评分、CK水平比较均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 Francis-Yacoub恶性综合征评定量表评分及血清CPK水平

2.4NMS治愈后再用药情况及效果 13例患者在NMS痊愈后2-4周开始使用抗精神病药物治疗，药物种类、用药方式、剂量调整方式及最大剂量等见表1。使用奎硫平8例、氯氮平3例(其中合并丙戊酸钠1例)、氯丙嗪1例、舍曲林合并舒必利1例，均从小剂量开始，缓慢加量，使用最低有效剂量。

CGI-SI评分结果：13例患者治疗前、治疗后4周、治疗后8周及末次随访时CGI-SI评分分别为(5.69±0.63)分、(3.69±0.75)分、(1.77±0.73)分、(1.15±0.38)分，随治疗时间的延长，CGI-SI评分呈递降趋势(F=133.71，P<0.01)，各时刻间两两比较有统计学意义(P<0.05)。

2.5随访 随访1-7年，13例患者未再出现NMS症状。

3 讨论

研究表明，抗精神病药物剂量变化尤其是快速加量是NMS发生的重要危险因素[4]。许多NMS病例在开始用药不久后发生，较少发生于长期剂量稳定的患者[5]。多种抗精神病药物联用可促发NMS的药物(包括锂盐)也可增加NMS发生的风险[6]。本研究表明，13例NMS患者中，联合用药10例，占76.93%，其中3例为3种以上药物联用，1例联用碳酸锂。这支持多种抗精神病药物联用可增加NMS发生的观点。对13例患者NMS发生前30 d抗精神病药物剂量变化分析发现，除2例老年人在剂量不变的情况下发生外，其余患者均在剂量增加时发生。第16-30天平均累积剂量及平均日剂量均高于第1-15天，前者为后者的1.4倍。提示NMS发生前抗精神病药物剂量增大可能是NMS发生的危险因素。

研究表明，绝大多数NMS患者都存在血清CK水平升高。有学者认为在NMS中出现CK增高可能是一种特异性反应，可作为NMS的诊断及病情监测的重要指标之一[7-8]。Nisijima等[8]对24次NMS发作的研究发现，CK在发热第2天达高峰，第12天恢复正常，而且发现71%的患者在发热前出现轻度肌强直，在发热第4天达高峰，然后逐渐缓解，血清CK水平与肌强直的严重程度呈显著正相关，提示监测血清CK水平有助于NMS的早期诊断。本研究采用Francis-Yacoub恶性综合征评定量表作为NMS严重程度的评定工具，发现量表评分在入院第3天及第7天后较入院时下降，提示治疗后NMS病情好转，而且其血清CK水平也下降，CK的下降与症状改善相平行。提示血清CK水平可作为NMS症状改善及疗效评定的指标。

由于精神障碍是一类需要长期药物治疗的疾病，在NMS治愈后，面临着需要继续应用抗精神病药物的问题。文献报道，NMS缓解后再使用抗精神病药物，其NMS的再发率高达30%。而NMS缓解后患者的精神症状很快会显现出来，需要抗精神病药物治疗。因此，NMS症状缓解后如何使用抗精神病药物，怎样才能降低再次出现NMS风险是精神科临床医生需要探讨的课题。Pileggi等[9]认为，对于抗精神病药物所致NMS患者，在其症状缓解2周后再应用非典型抗精神病药物、缓慢滴定剂量、保持充足的水分可进一步降低NMS再发的可能性。Tripathi等[10]报道1例28岁男性双相障碍患者应用氟哌啶醇10 mg肌注，异丙嗪50 mg肌注，第2天出现NMS，4-5d后缓解，因躁狂症状恶化，应用奥氮平10 mg/d口服，2天后增至20 mg/d,又出现NMS，3-4d后缓解，躁狂症状再现，考虑到患者易患NMS，应用无抽搐电休克控制其躁狂症状，共治疗8次，躁狂症状渐改善，NMS症状缓解2周后开始加用碳酸锂600 mg/d渐增至900 mg/d，奎硫平50 mg/d，3周后增至500 mg/d，未再出现NMS。提示患者由一种非典型抗精神病药物引起NMS，可能对另一种非典型抗精神病药物耐受良好，关键是缓慢滴定剂量，保持充足的水分。本研究发现，13例NMS患者在治愈后2-4周开始使用低效价抗精神药物治疗，其中使用奎硫平8例、氯氮平3例(其中合并丙戊酸钠1例)、氯丙嗪1例、舍曲林合并舒必利1例，均从小剂量开始，缓慢加量，使用最低有效剂量。CGI-SI评分显示，治疗后精神症状控制良好，经1-7年随访，未再出现NMS症状。提示NMS治愈后再用抗精神病药物是安全的。

本研究样本量较小，仅对13例患者NMS发生前抗精神病药物剂量变化、病情严重程度与血清CK水平的关系以及治愈后的用药情况进行了分析。今后，应积累样本做更深入的研究，进一步探讨抗精神病药物剂量变化与NMS发生的关系，病情严重程度与血清CK水平的关系，比较NMS治愈后的不同用药之间安全性是否有差异，探索最优药物及最佳剂量等，以便为临床提供可选的最佳证据。