患者血清中sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3与颈动脉粥样硬化程度的相关性*

闵媛婷, 吴华, 杨婕, 李翔, 刘蓉华, 林文源

宜昌市第二人民医院、三峡大学第二人民医院检验科(湖北宜昌 443002)

颈动脉粥样硬化(carotid atherosclerosis, CAS)是全球死亡的主要原因之一，不稳定性颈动脉粥样硬化斑块(carotid atherosclerotic plaque, CAP)增加了急性脑梗死(acute cerebral infarction, ACI)发生的风险，因此明确CAS病变程度并对其实施早期干预十分重要。血脂异常是CAS的主要危险因素之一[1]，Santos等[2]建议优先将小而密低密度脂蛋白胆固醇(small dense low density lipoprotein, sdLDL-C)作为血脂监测的指标和降脂靶点。sdLDL-C是低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C)的一种亚成份，比LDL-C更能有效预测心血管疾病[3]，具有更强的致动脉粥样硬化能力，与CAP的数量和CAP引起的颈动脉狭窄有关[4]，且影响CAP细胞组成成分[5]。超敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)于肝脏产生，是一种循环炎症标志物，参与CAP形成、发展和破裂，可作为心血管疾病的重要预测因子[6-7]。基质金属蛋白酶-3(matrix metalloproteinase 3, MMP-3)在CAS病变中表达，可以降解CAP的细胞外基质成分，影响细胞外基质重塑；有助于斑块血管生成，增加斑块不稳定性[8]。颈动脉内中膜厚度(intima-media thickness, IMT)与CAP大小呈正相关，IMT值越高，斑块越不稳定[9]。本研究探讨sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3与CAS程度的相关性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集本院2020年1—11月期间行颈血管彩超检查的患者279例，测定并记录IMT，根据IMT分为斑块组(IMT>1.3 mm)、内膜增厚组(1.0 mm0.05)，具有可比性。

纳入标准：所有患者采血前两周未服用调控血脂类药物。

排除标准：有严重创伤、严重感染性疾病、严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤、血液系统疾病、免疫系统疾病及其他影响指标的疾病。

本研究经三峡大学第二人民医院医学伦理委员会批准(批件号：202105)，3组患者均签署了知情同意书。

1.2 检测方法 采取患者清晨空腹4 mL静脉血，3 800 r/min离心分离血清4 min，使用日立LABOSPECT 008 AS 全自动生化分析仪及金斯尔试剂CHOD-PAP法、GPO-PAP法、直接法-表面活化剂清除法、直接法-选择抑制法、过氧化物酶法、胶乳免疫比浊法、艾驰试剂胶乳免疫比浊法，于2 h内检测三组患者血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、LDL-C、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3水平。采用迈瑞M9便携式彩色多普勒超声系统测量患者颈总动脉起始处及分叉处IMT。A组：IMT>1.3 mm；B组：1.0 mm

2 结果

2.1 3组临床资料比较 与正常组相比，斑块组血清中TC、TG、LDL-C、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP、MMP-3升高，内膜增厚组TC、TG、sdLDL-C、hs-CRP升高，斑块组TC、LDL-C高于内膜增厚组，差异有统计学意义(P<0.05)，其他相关指标差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 3组患者数据比较

2.2 血脂相关指标、MMP-3与hs-CRP的Pearson相关性分析 斑块组hs-CRP与sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、MMP-3呈正相关(P<0.05)。见表2。

表2 斑块组、内膜增厚组有关hs-CRP的Pearson相关性分析

2.3 血脂相关指标、hs-CRP、MMP-3与IMT的Pearson相关性分析 斑块组IMT与sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP、MMP-3呈正相关(P<0.05)，内膜增厚组IMT与sdLDL-C呈正相关(P<0.05)。见表3。

表3 斑块组、内膜增厚组有关IMT的Pearson相关性分析表

2.4 多因素logistic回归分析 以患者形成CAP的IMT值为因变量，以sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3为自变量，结果显示，sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3升高为患者发生CAP的独立危险因素(P<0.05)。见表4。

表4 3组有关IMT的多因素logistic回归分析表

2.5 ROC曲线分析 采用ROC曲线分别分析sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3及联合变量对CAS程度的诊断效能(图1)，结果提示，联合变量的ROC曲线下面积(AUC)为0.934，大于单一变量(表5)。由此可知，三者联合诊断优于单一指标。

表5 单一变量及联合变量曲线下的面积

图1 单一变量及联合变量检测CAS病变程度的ROC曲线

3 讨论

CAS是ACI发生的重要原因，脂质失调和慢性炎症是CAS发生的病理基础。本研究中，与正常组相比，斑块组患者血清中血脂、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP水平升高。sdLDL-C是不稳定CAP的独立危险因素，与CAP稳定性呈正相关[10]，影响CAS的发生、发展和预后[9]，被认为是心血管疾病预后的指标。

sdLDL-C颗粒含有较少抗氧化维生素，比较大形式的脂蛋白更易氧化，氧化可导致颗粒上产生氧化特异性表位，诱导免疫反应和炎症；sdLDL-C易脱唾液酸化，在内皮下停留时间延长，有助于脂质储存和CAP的形成；负电荷修饰的sdLDL-C促使脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)在脂质颗粒中富集，经Lp-PLA2裂解氧化的磷脂释放促炎产物，进一步促进CAS的发展[11]。hs-CRP在人血清中聚集，可以触发补体通路，诱导炎症介质的释放[12]，直接损伤内皮细胞并破坏其功能，促进组织因子释放及促凝微粒的形成，提高CAS发病风险；激活巨噬细胞和基质金属蛋白酶通路，增加斑块不稳定性，促进斑块破裂和微栓塞的形成。MMP-3是细胞外基质转换的关键调控因子，可以降解膜内聚糖，释放成纤维细胞生长因子，促进细胞外基质重塑，影响CAS疾病进程[13-14]及CAP的稳定性[15]。本研究中，斑块组hs-CRP与sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、MMP-3呈正相关；IMT与sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP、MMP-3呈正相关，提示脂质失调、慢性炎症、MMP-3可能相互作用，共同促进CAP的形成与发展[16-17]。

多因素logistic回归分析显示，sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3为CAP形成的独立危险因素。ROC曲线提示sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3联合检测较单一指标可靠性好，能较好地表现CAS病变程度。综上所述，CAS患者血清中血脂、sdLDL-C、sdLDL-C/LDL-C、hs-CRP、MMP-3水平升高，sdLDL-C、hs-CRP、MMP-3水平与CAS程度呈正相关，三者间可能相互作用，共同促进CAS的发展，为患者产生CAP的独立危险因素，同时监测三者水平有利于评估CAS程度，优化临床诊断。

利益相关声明：文章所有作者共同认可文章无相关利益冲突。

作者贡献说明：研究设计为林文源、闵媛婷；研究方案执行与实施为闵媛婷、吴华、杨婕、李翔、刘蓉华；数据整理为闵媛婷、吴华；统计分析为闵媛婷、杨婕；论文撰写为闵媛婷；论文审阅为林文源、李翔、刘蓉华。