奥希替尼联合培美曲塞、顺铂方案化疗对晚期非小细胞肺癌患者无进展生存期及总生存期的影响

王立, 姜忠于, 胡春秀, 刘学武

浙江衢化医院肿瘤放疗科(浙江衢化 324004)

肺癌是世界范围内与癌症有关的死亡的主要原因，非小细胞肺癌(non-small cell lung cance，NSCLC)约占所有肺癌病例的85%[1]。目前化疗仍是晚期NSCLC患者主要的治疗方法，但随着近年来分子机制和靶向药物的进展，肺癌的精准治疗成为新的关注热点。有研究显示，在亚洲人群中，约40%的NSCLC患者出现表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)突变[2]，EGFR患者抗肿瘤药物的敏感性相关。奥希替尼是一种第3代、不可逆的EGFR受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)，有研究显示，奥希替尼在EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的疗效优于第一二代标准EGFR-TKI药物，安全性相似，严重不良事件发生率较低[3]。因此，奥希替尼在晚期NSCLC可能具有一定优效性，而国内相关用药经验较少。基于此，本研究选取82例NSCLC患者作为研究对象，以探讨奥希替尼靶向药联合培美曲塞、顺铂方案化疗对晚期NSCLC患者无进展生存期及总生存期的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年1月至2020年12月间收治的82例晚期NSCLC患者作为研究对象。纳入标准：影像学检查、病理检查确诊为NSCLC者，根据国际抗癌联盟肺癌TNM分期为Ⅲ～Ⅳ期者[4]；年龄>18岁者；卡氏评分>80分者；预计生存时间>4个月者；临床确认有EGFR突变或EGFR-TKI耐药后T790M突变者；患者知情同意。排除标准：合并其他原发恶性肿瘤、原发严重器官功能障碍、原发严重全身性疾病者；有任何本组药物禁忌证者；合并免疫系统疾病者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，每组各41例。观察组：男26例、女15例，年龄26～73岁、平均(60.17±7.74)岁，病理类型：腺癌31例、鳞癌10例，临床分期：Ⅲ期16例、Ⅳ期25例。对照组：男25例、女16例，年龄29～75岁、平均(61.72±7.64)岁，病理类型：腺癌27例、鳞癌14例，临床分期：Ⅲ期18例、Ⅳ期23例。两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)。本研究经我院伦理委员会审核通过(编号：2019KY03-1)。

1.2 治疗方法 对照组予以培美曲塞联合顺铂化疗：第1天，予以培美曲塞[生产厂家：上海凯茂生物医药有限公司，规格：500 mg(以培美曲塞计)，批准文号：国药准字H20080210]500 mg/m2静脉注射，第1～3天，予以顺铂(生产厂家：广东岭南制药有限公司，规格：10 mL:10 mg，批准文号：国药准字H20183341)75 mg/m2静脉注射，持续治疗3周为1个疗程，最多持续治疗6个疗程。观察组在对照组基础上联合奥希替尼化疗：予以甲磺酸奥希替尼片[生产厂家：AstraZeneca AB，规格：80 mg(按C28H33N7O2计)，批准文号：国药准字J20180027]80 mg/d口服，可维持治疗至肿瘤进展。两组均在3个疗程结束后观察治疗效果。

1.3 评估标准 临床疗效评估参考common terminology criteria for adverse events,CTCAE)4.0版评价标准，分为完全缓解、部分缓解、稳定、进展4级，总有效率=(完全缓解+部分缓解)/总例数×100%[5]。毒副反应参照WHO毒副反应5级标准。

1.4 评估方法 治疗前、治疗9周后，采集患者外周静脉血，使用放射免疫法测定患者糖类抗原50(carbohydrate antigen 50，CA50)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)水平，使用电化学发光法测定细胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment antigen21-1，CYFRA21-1)水平。采用FACS Vantage型流式细胞仪(美国BD公司生产)测定患者外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。通过电话、邮件或网络即时通讯工具对出院患者进行随访，以获得患者远期生存资料，总生存期指确诊至患者死亡或末次随访日，无进展生存期指患者接受治疗至患者出现疾病进展或末次随访日。本研究末次随访日为2020年12月。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 观察组治疗总有效率高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组临床疗效比较 例(%)

2.2 两组毒副反应比较 两组各毒副反应比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组毒副反应比较 例(%)

2.3 两组血清肿瘤标志物比较 治疗9周后，两组CA50、CEA、CYFRA21-1降低(P<0.05)，观察组治疗后各指标水平更低(P<0.05)。见表3。

表3 两组血清肿瘤标志物比较

2.4 两组免疫功能比较 治疗9周后，观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均高于治疗前(P<0.05)，对照组CD3+低于治疗前(P<0.05)，观察组治疗后各指标水平高于同期对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组免疫功能比较

2.5 两组预后状况比较 对照组41例患者中2例未获得生存期治疗，失访率4.88%(2/41)。80例患者随访时间1～21个月、中位随访时间10个月。观察组总生存率、总生存期、无进展生存期大于对照组(P<0.05)，两组6个月无进展生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表5及图1。

表5 两组预后状况比较

图1 两组总生存期(A)、无进展生存期(B)生存函数图

3 讨论

随着第1代和第2代EGFR-TKI药物广泛应用于EGFR的晚期NSCLC患者，极大地提高了患者的总生存期和无进展生存期，但EGFR-TKI存在耐药问题，会使患者发生病情进展[6]。奥希替尼的作用机制是选择性抑制敏感突变和常见的T790M耐药突变，其目前主要作为早期EGFR-TKI耐药后出现T790M突变的补救治疗[7]。刘丹等[8]学者的研究显示，奥希替尼治疗晚期NSCLC患者的疗效优于铂类化疗方案，能延长患者无进展生存期。Mok等[9]学者的研究也获得一致结论，经奥希替尼治疗的T790M阳性晚期NSCLC患者，中位无进展生存期明显延长，且不良事件发生率低于铂类化疗药物。既往已有其他EGFR-TKI药物联合铂类化疗方案提高晚期NSCLC患者临床疗效的研究[10]，奥希替尼在早期临床试验表现出卓越的疗效和较低的不良反应发生率，或可期待其在联合用药方案中的增效作用。

本研究显示，奥希替尼联合治疗确有利于改善晚期NSCLC疗效。奥希替尼结构中含有丙烯酰氨基，能够与EGFR基于催化域的ATP结合位点边缘C797结合，形成不可逆的共价键，从而抑制癌细胞的增殖[11]。培美曲塞是一个多靶点抗叶酸制剂，能抑制肿瘤细胞遗传物质的合成，使肿瘤细胞增殖停滞于S期，进而抑制肿瘤细胞增殖[12]。顺铂则是首代铂类化疗药物，能有效损伤肿瘤细胞DNA，具有良好杀灭和抑制肿瘤细胞的能力，故各药联合治疗晚期NSCLC能在一定程度上起增效作用。血清肿瘤标志物水平变化能灵敏、有效地反映癌症患者病情变化。CYFRA21-1是细胞角蛋白的一种，构成上皮细胞的中间丝的亚单位，晚期NSCLC患者的血清CYFRA21-1升高与无进展生存期存在明显相关性，是预测生存预后的良好指标[13]。CEA和CA50在多种恶性肿瘤中表达增加，与肿瘤发生增殖、侵袭转移均密切相关。本研究结果显示，联合奥希替尼治疗能更好地控制机体血清肿瘤标志物水平，与前述结论保持一致。

除疗效外，化疗药物的毒副反应也是其应用价值的重要影响因素。本研究结果显示，两组毒副反应总发生率和Ⅲ度以上发生率均相近，这表示联合奥希替尼治疗不会增加化疗药物不良反应的发生风险和严重程度。出现这种结果，考虑与奥希替尼和培美曲塞均是低毒性药物有关，因此联合用药毒性累加有限。本研究中，奥希替尼组毒副反应以胃肠道反应为主，如腹泻、恶心呕吐等，与其安全性研究结果一致[14]，这是临床用药需关注的部分。人体内的抗肿瘤的免疫效应主要包含体液免疫和细胞免疫两方面，两者之间通过相互作用而对肿瘤细胞进行消灭，其中的细胞免疫为主要免疫效应[15]。本研究结果显示，奥希替尼联合铂类化疗方案能改善患者免疫功能。而机体免疫抑制，肿瘤细胞免疫逃脱则是恶性肿瘤发生进展的进展[16]，因此患者免疫功能改善也对预后有利。本组数据也显示，奥希替尼联合治疗方案能明显延长患者总生存期和无进展生存期，观察组总生存率也高于对照组。奥希替尼作为EGFR-TKI药物持续用药也会产生耐药问题，但目前该药物展现出的安全性和高有效性使其具有较高的临床应用价值，如何延缓耐药会是继续研究的热点。

综上所述，奥希替尼联合培美曲塞、顺铂方案化疗能改善患者临床疗效、免疫功能和预后状况，更有利于控制患者肿瘤标志物水平。

利益相关声明：所有作者均声明不存在任何利益冲突。

作者贡献说明：王立：设计研究方案，实施研究，论文撰写；姜忠于、胡春秀、刘学武：分析研究数据、论文审核和指导。