结节性硬化的产前超声特征及预后分析*

肖晓君, 赵霞, 张玉娟, 王丽娟, 叶园珍

深圳市人民医院、暨南大学医学院第二附属医院 1超声科，3法医物证室(广东深圳 518020)；2深圳市儿童医院神经内科(广东深圳 518026)

以往对结节性硬化(tuberous sclerosis complex，TSC)的认识不足，多在患儿出现神经系统症状后才得以诊断，错过了临床干预的最佳时间。将TSC的诊断提前到产前意义重大，一方面有利于优生优育，给家庭选择的机会，另一方面有利于早期干预，改善预后，减轻家庭及社会的负担。目前国内外关于在胎儿期诊断TSC的研究不多，从产前诊断到产后临床表现及治疗的序列研究更为罕见。本研究即拟通过即回顾性分析TSC在胎儿期的产前超声表现特征并与产后诊断对比，总结TSC患儿的产前诊断方法及局限性；通过追踪患儿临床预后，为产前诊断及咨询提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 对2011年1月至2020年11月于深圳市人民医院和深圳市儿童医院经基因检测确诊为TSC的53例患儿进行回顾性分析，患儿年龄3个月至9岁，中位年龄3.2岁。本研究通过深圳市人民医院医学伦理委员会(LL-KY-2020460)和深圳市儿童医院医学伦理委员会审核。

1.2 仪器与方法

1.2.1 检查所用超声仪器 胎儿产前超声检查采用GE Voluson E10，E8，Philips iU22彩色多普勒超声诊断仪；儿童心脏超声检查采用Philips iE33彩色多普勒超声诊断仪。

1.2.2 检查所用磁共振仪器及扫描方法 胎儿MRI平扫使用SIEMENS公司AvantoI-class 1.5 T磁共振仪，采用8通道相控阵体线圈，对胎儿颅脑检查时行标准横断面、冠状面及矢状面扫描。

1.3 诊断标准 TSC的诊断标准根据2012年修订的最新标准来判定[1]。

1.4 追踪记录资料 我院出生并经基因检测确诊为TSC的儿童进行随访，记录产前检查结果：胎儿期心脏横纹肌瘤情况(单发/多发，部位)，是否伴有颅内病灶，有无其他部位异常；采集出生后相关临床资料，包括基础资料，影像学资料，遗传学资料，是否伴有癫痫以及智力，运动以及语言发育异常，药物及手术治疗情况。

2 结果

2.1 病例追踪情况 经基因检测确诊为TSC并且资料完整的患儿共53例，其中50例患儿在产前超声检查中发现了心脏横纹肌瘤(图1)。

注：箭头示心脏横纹肌瘤

2.2 胎儿心脏横纹肌瘤受累部位统计 胎儿中为多发性心脏横纹肌瘤的共46例，最常见的多发性心脏横纹肌瘤为左室，右室和室间隔同时受累(21/50)，4例单发性中2例位于左室，2例位于右室；总结TSC胎儿心脏横纹肌瘤中常见的发生部位依次为：左心室(47例)，右心室(32例)，室间隔(28例)，右房(4例)，左房(3例)和主动脉瓣(1例)。4例患儿的心脏横纹肌瘤消失，22例肿瘤缩小；2例在产前诊断单发性，产后为多发性(图2)，4例肿瘤有变大。

注：箭头示心脏横纹肌瘤

2.3 胎儿颅内结节的诊断情况 26例在产前超声检查中发现了颅内结节(图3)，而在产前及出生后MRI检查中37例诊断了颅内结节(图4)；另有4例在产前超声检查中发现伴有肾囊肿。

注：箭头示颅内结节

2.4 TSC患儿出生后并发症的情况 TSC患儿出生后35例存在不同程度癫痫，其中5例药物难治性癫痫患儿行切除性手术，4例术后无癫痫再发作；31例患儿临床表现伴有智力、运动或语言发育落后，痉挛19例；2例TSC胎儿出生后2～6个月内死亡，死亡原因为流出道梗阻和心律失常。

3 讨论

TSC是一种常染色体显性遗传性多器官受累疾病，发病率1/(6 000～10 000)[2]，是9号染色体上的TSC1基因或16号染色体上的TSC2基因突变所致。本研究中53例患儿均经基因检测证实，45例是TSC2突变引起，其中37例为新发突变；8例由TSC1突变引起，其中5例为新发突变。

TSC主要累及颅脑、皮肤、心脏、肾、肺、眼及面部等。越来越多的研究表明[2-4]心脏横纹肌瘤与TSC密切相关，也是在胎儿期最早的TSC表现[3-4]，有报道[5]80.77%多发性心脏横纹肌瘤中，TSC检测阳性，95%TSC患儿伴发多发性心脏横纹肌瘤[6]，最新的一项研究中[7]，7例单发心脏横纹肌瘤，其中5例TSC1或TSC2基因检测阳性，提示单发心脏横纹肌瘤与TSC也有着较高的相关性。在本研究中53例确诊TSC患儿中高达94%(50/53)患儿伴有心脏横纹肌瘤，其中92%为多发性，8%为单发性。

产前超声检查是诊断胎儿心脏肿瘤首选方法，可判断肿瘤发生的部位、数目，是否引起血流动力学异常以及判断有无出现心律失常。横纹肌瘤产前超声表现为椭圆形，均质的高回声团块，产前通常是在第二或第三孕期发现。胎儿心脏横纹肌瘤可以发生在任何部位，在本研究中最常见的部位依次为：左室、右室、室间隔、右房、左房和主动脉瓣，最常见的多发性病灶为左室、右室和室间隔同时受累。值得注意的是，本研究中2例产前诊断为单发病灶，出生后为多发，而这类漏诊病灶均位于心室壁内，且体积较小，超声不易检出，所以一旦发现问题要仔细寻找，多切面扫查防止漏诊。心脏横纹肌瘤的大部分预后良好，文献报道[8]大多数心内横纹肌瘤的自然病程是在几个月至几年的时间内自发消退，通常是3岁以内。本研究中4例消失，22例肿瘤缩小，而引起心脏横纹肌瘤出现自限性表现的主要因素就是肿瘤里的“蜘蛛样细胞”，其并非真正的肿瘤细胞，而是富含糖原的异型心肌细胞，其不断增大的糖原空泡会使细胞质丝退化，最终结局为凋亡、坏死和黏液样变性[9]。也有少部分肿瘤在出生后无变化或仍继续增大，甚至在6～14岁还出现新的肿块[10]。但当肿瘤体积较大或位于流出道时发生流出道梗阻的风险较高，本组中2例患儿出生后因左心室流出道梗阻和心律失常死亡。也有研究[11]发现心内并发症多发生在多发病灶的患儿，与病灶体积关系不大，所以超声的准确提示横纹肌瘤的数量及位置对判断其预后有重要的指导意义。

产前超声检查中如发现胎儿心脏横纹肌瘤，要进一步进行详细的检查排除其他部位尤其是胎儿颅脑的病变。但由于产前超声受孕妇腹部脂肪、胎儿颅骨及仪器分辨率等因素影响，难以检出胎儿颅内较小的病变，诊断准确率不如MRI。52例患儿中26例产前超声发现颅内结节，而在产前MRI检查中诊断37例。MRI不仅能清晰显示颅内肿瘤大小、部位及数量，并能显示脑白质区异常信号。据国内学者报道13例横纹肌瘤胎儿中MRl发现6例存在颅内硬化结节，而超声均未发现颅内异常[12]。另有学者用经阴道探头发现1例横纹肌瘤胎儿颅内多发硬化结节[13]。所以产前超声发现胎儿心脏横纹肌瘤要联合MRI检查明确颅内情况。

TSC患儿出生后临床表现不一，文献报道[14]TSC患儿出生后临床表现主要为神经系统症状主要有癫痫、发育迟滞、精神异常，以TSC 相关性癫痫(TSC-related epilepsy，TRE)最为常见。与其结果一致，本组病例中患儿最主要的两大表现亦为癫痫和智力、运动以及语言发育障碍，发生率分别为75%和68%。癫痫起源与皮质结节密切相关，皮质结节由异常的神经元和胶质组成。其机制可能为TSC病灶周围的神经元同步性异常放电。应用雷帕霉素可以针对病因进行治疗，但是药物难治性TRE 常出现进行性认知损害，此类患儿可行手术治疗，本研究中5例药物难治性TRE患儿行切除性手术，其中4例术后无癫痫再发作。TRE 以儿童多见，处于脑发育的关键时期，术后持续无发作或一段时间无发作会明显改善患儿长期认知发育[15-16]。

TSC患儿在胎儿期的超声表现中除了心脏横纹肌瘤和颅内病灶外，本组病例中共4例患儿发现肾囊肿。文献报道[17]伴有多囊肾的患儿高度提示TSC2/PKD1邻近基因综合征，因常染色体显性遗传多囊肾的相关基因PKD1与TSC2在16号染色体上位置邻近，某些类型的突变如大片段缺失会同时累及两个基因，这可能导致 TSC并发肾囊肿的原因[18]。

综上所述，本研究结果表明TSC患儿在产前超声表现主要为心脏横纹肌瘤和颅脑内的结节，少数病例可出现肾囊肿；对比超声，MRI对颅内病灶的诊断价值更高；TSC患儿出生后后主要临床表现为不同程度的癫痫和智力、运动及语言发育障碍，对于药物难治性TRE，切除性手术可能是改善患儿认知行为的有效方法。

利益相关声明：本文无利益冲突。

作者贡献说明：赵霞负责病例临床收集工作，肖晓君负责数据统计分析工作，张玉娟负责文章书写，王丽娟和叶园珍负责病例追踪，电话随访工作。