替吉奥联合伊立替康治疗结肠癌患者的效果及对腹泻的影响

齐 放 景皓月 李 嘉

作者单位：沈阳医学院附属中心医院普外二科，沈阳 110024

直肠癌属于临床常见的消化道恶性肿瘤，2012年全球癌症统计数据指出，结肠癌的发病率占全部恶性肿瘤的第3 位，在消化道肿瘤中其发病率占据第一位[1-2]。由于该病的发病部位较为特殊，早期特异性症状不明显，导致确诊时多在疾病晚期，错失最佳治疗时机，该病发病群体多为中老年[3]。近年来，随着人们饮食习惯的改变，结肠癌的发病率逐年升高。目前，临床多给予患者化疗治疗，但效果不佳，寻求有效治疗药物已成为临床研究的重点、难点。替吉奥作为新型氟尿嘧啶类化疗药物，联合伊立替康应用，具有较高的安全性，可显著改善临床症状[4]。本研究就替吉奥联合伊立替康治疗结肠癌患者的临床效果及对腹泻的影响进行分析。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2018年6月至2020年1月于沈阳医学院附属中心医院接受治疗的结肠癌患者84 例作为研究对象，按治疗方案不同分为对照组与观察组，各42 例。对照组男26 例，女16 例，年龄36～70 岁，平均（53.2±2.0）岁，病程1～12年，平均（7.1±0.6）年；结肠癌类型：腺癌14 例，未分化癌15 例，黏液腺癌13 例；肿瘤位置：16 例回盲部，14 例升结肠，12 例横结肠；Dukes 分期：13 例A 期，12 例B 期，17 例C 期。观察组男25 例，女17 例，年龄34～71 岁，平均（53.5±2.1）岁，病程1～10年，平均（7.0±0.4）年；结肠癌类型：腺癌13 例，未分化癌14 例，黏液腺癌15 例；肿瘤位置：14 例回盲部，15 例升结肠，13 例横结肠；Dukes 分期：11 例A 期，14 例B 期，17 例C 期。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。具有可比性。

纳入标准：1）经CT、彩超、病理检查确诊为结肠癌，未累及邻近器官[5]；2）参与本研究前1 个月未进行其他相关化疗治疗；3）复治者既往化疗时间在12 个月内；4）预估生存期可完成本研究化疗疗程；5）签署了知情同意书。

排除标准：1）对本研究药物存在禁忌，有化疗禁忌；2）凝血功能障碍；3）严重心、肺、肝、肾等脏器功能障碍；4）其他感染性疾病，多发肿瘤；5）出现消化道梗阻、吞咽困难。

1.2 治疗方法

对照组单用替吉奥胶囊（山东新时代药业有限公司，国药准字H20080802，规格20 mg）治疗，体表面积＜1.25 m2时，用药剂量为80 mg/d；体表面积为1.25～1.5 m2时，给药剂量为100 mg/d；体表面积超过1.5 m2时，给药剂量120 mg/d；2 次/d，餐后口服[6]。连续用药14 d，21 d 为1 个疗程（后7 d 停药），治疗不超过8 个疗程[7]。

观察组采用替吉奥胶囊联合盐酸伊立替康注射液（海南锦瑞制药有限公司，国药准字H20143126，规格5 ml∶100 mg）治疗，替吉奥胶囊给药方法及剂量同对照组，盐酸伊立替康注射液，剂量为150 mg/m2，与0.9%氯化钠注射液250 ml 混合，静脉滴注90 min[7]。连续用药14 d，21 d 为1 个治疗疗程（后7 d 停药），2 个疗程后进行疗效评价，治疗不超过8 个疗程。

1.3 临床评价

1）疗效判定标准：完全缓解（CR），目标病灶完全消失，影像学结果显示无肿瘤，病理性淋巴结短直径减小10 mm 以上，状态持续一个月以上，便秘、腹泻、腹痛等症状全部消失；部分缓解（PR），目标病灶最大直径之积缩小50%及以上，无新病灶出现，便秘、腹泻等症状基本消失；无变化（NC），目标病灶最大两直径之积缩小25%～49%，临床症状无显著变化，便秘、腹泻等症状改善；进展（PD），有新肿瘤病灶出现，肿瘤两个最大直径乘积增大25%以上，便秘、腹泻等症状无改善甚至加重。治疗有效率（%）=CR 例数+PR 例数/总例数×100%。2）不良反应：统计患者治疗过程中恶心呕吐、腹泻、白细胞减少、贫血、口腔炎发生情况。3）血清基质金属蛋白酶-9（MMP-9）及血管内皮生长因子（VEGF）：于患者治疗前后分别抽取5 ml 肘静脉血，提取血清冷藏备检。MMP-9 及VEGF 水平采用双抗夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测。试剂购自德国罗氏公司。4）生存期：统计患者治疗后3、6、9、12 个月生存状况，并计算平均生存期。

1.4 统计学分析

采用SPSS 18.0 统计软件进行数据分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效比较

观察组治疗有效率高于对照组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者疗效比较

2.2 两组不良反应比较

观察组不良反应发生率与对照组比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组患者不良反应比较

2.3 两组血清MMP-9 及VEGF 水平比较

干预后两组血清MMP-9 及VEGF 水平改善，观察组血清MMP-9 水平低于对照组，血清VEGF水平高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 两组患者血清MMP-9 及VEGF 水平比较(ng/L,±s)

表3 两组患者血清MMP-9 及VEGF 水平比较(ng/L,±s)

MMP-9 VEGF 组别 例数干预前 干预后 干预前 干预后对照组 30 578.45±25.26 462.35±14.12 625.41±26.36 545.22±14.60观察组 30 575.12±24.55 355.41±11.63 622.58±25.78 425.20±11.20 t 值 1.036 14.110 1.062 14.105 P 值 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

2.4 两组生存期比较

观察组治疗后6、9、12 个月生存率高于对照组，平均生存期长于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 两组患者生存期比较

3 讨论

结肠癌的发病率占消化系统肿瘤的首位，主要在乙状结肠与直肠的交界处发病。相关研究指出，结肠癌发病与低纤维素、高脂肪饮食存在相关性[8]。患者多表现出消化不良、便秘、腹部胀痛等症状。结肠癌晚期发病形态呈溃疡型、息肉状等，其易感人群主要集中于慢性结肠炎、结肠息肉、肥胖患者。既往针对结肠癌，临床多主张常规化疗干预，但疗效并不理想，且多伴有不良反应症状，不利于患者生存期的延长[9]。因此，临床已将如何高效延长患者生存期，减少不良反应作为治疗的关键。

随着医疗水平的不断发展，临床用于治疗结肠癌的化疗药物也在不断更新优化，相关治疗药物繁多，疗效参差不齐，临床应用存在争议。有研究显示，针对结肠癌尤其晚期化疗中采用氟尿嘧啶与伊立替康联合治疗，临床疗效显著，不但可提升患者生命质量，还可改善预后[10]。本研究中，观察组治疗有效率高于对照组，表明观察组联合方案对提升临床疗效具有积极作用。替吉奥属于氟尿嘧啶衍生制剂，是新型化疗药物，该药物主要成分包括奥替拉西钾、替加氟、吉美嘧啶，药物被人体吸收后，替加氟成分会发生转化，转化为5-氟尿嘧啶，发挥5-氟尿嘧啶抗肿瘤的作用，同时抑制机体胸苷酸及脱氧尿苷酸合成，扰乱肿瘤细胞DNA 的合成，减缓肿瘤细胞在机体内的扩散；吉美嘧啶主要在人体肝脏进行作用，可辅助提升5-氟尿嘧啶水平，提升其抗肿瘤效果，此外吉美嘧啶还可使5-氟尿嘧啶的代谢产物水平降低，从而减少其导致的不良反应，改善患者预后；奥替拉存在选择性，主要在小肠、结肠进行作用，可抑制5-氟尿嘧啶向5-氟脲糖苷磷酸盐（5-FUMP）的定向转化，使其抗癌作用提升[11-12]。伊立替康属于DNA 拓扑异构酶Ⅰ抑制剂，主要机制是破坏机体内的DNA，阻断肿瘤DNA 链的复制重组，使癌细胞的DNA 链断裂，促使癌细胞凋亡，发挥高效抗肿瘤作用。

相关研究表明，伊立替康单用治疗结肠癌，其治疗有效率约为35%，但联合替吉奥治疗后，可使晚期结肠癌患者的生存期延长8 个月左右[13]。本研究中，观察组患者随访期内平均生存期长于对照组，与上述研究结果相符。此外还有研究指出，将替吉奥联合伊立替康用于治疗结肠癌，两者不会产生交叉耐药性，所以采用该联合方案对此类患者治疗，可最大限度发挥两种药物的协同作用，不会增加药物不良反应，促使临床疗效提升[14]。

本研究对患者血清VEGF 及MMP-9 水平变化进行监测，目的在于探究观察组联合方案对结肠癌患者的治疗机制。VEGF 属于细胞生长因子，能够促进肿瘤血管新生，并促进内皮细胞增殖，同时VEGF可使新生血管壁的通透性增加，为邻近组织的浸润、转移提供有利条件。MMP-9 能够与锌结合，为降解细胞外基质的酶家族成员。作为基质金属蛋白酶（MMPs）中分子最大的酶，MMP-9 不但能在肿瘤病灶边缘集中表达，破坏、降解肿瘤细胞外基质及临近细胞基底膜，促使肿瘤细胞浸润邻近组织，导致肿瘤转移，此外，MMP-9 还能通过促进血管新生等导致肿瘤扩散、生长[15]。本研究中，干预后两组血清MMP-9 及VEGF 水平改善，观察组血清MMP-9水平低于对照组，血清VEGF 水平高于对照组，表明替吉奥联合伊立替康治疗能显著降低患者VEGF及MMP-9 水平，降低肿瘤持续增长或转移的概率。此外观察组不良反应发生率与对照组比较差异无统计学意义，表明观察组联合治疗方案存在较高的安全性，此不良反应在接受对症治疗后可好转，患者表现出良好的耐受性。

综上所述，对结肠癌患者施以替吉奥联合伊立替康方案治疗，利于临床疗效提升，还可改善肿瘤标志物水平，延长患者生存期，且不会增加药物不良反应。