硼替佐米治疗多发性骨髓瘤的药物经济学分析

杨中婷 张 慧 黄 源*

作者单位：1.昆明医科大学公共卫生学院，昆明 650504；2.中山大学公共卫生学院，广州 510080

多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种恶性血液肿瘤，其主要特征为骨髓中浆细胞异常增殖。中老年人为MM 高发人群，发病中位年龄一般为65～75 岁，近年来随着人口的老龄化，MM 发病率呈升高趋势[1]。同时MM 病死率较高，且传统化疗中位生存时间短，仅有18～33 个月[2]；此外，MM 患者5年生存率仅为50%[3]。化疗为治疗MM 患者最基本的手段，传统MP 方案（美法仑+泼尼松）是MM 的经典治疗方案，但起效慢，且对干细胞有剂量蓄积毒性作用；VAD 方案（长春新碱+阿霉素+地塞米松）起效快，但其易发生感染等不良反应[4]。硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，最初用于治疗复发难治的MM 患者，疗效较好，有助于延长生存时间[5]；有研究发现硼替佐米联合化疗方案用于初发未治的MM 患者亦能获得良好的疗效，且未观察到严重的不良反应[6]。然而，硼替佐米虽能较快获得良好疗效，但价格昂贵，以28 d 为一个治疗周期的药费约是传统化疗方案药费的7 倍[7]，而MM 住院患者年人均住院费用中的药品费占比超过60%[8]。鉴于MM 沉重的疾病负担和经济负担，MM患者迫切需要疗效显著且经济性好的药物以获得长期生存效益。本研究通过开展单纯/联合化疗使用硼替佐米与传统化疗药物治疗MM 的成本及成本-效果进行分析，为临床治疗MM 提供决策依据，为促使卫生资源发挥最大的社会效益和经济效益提供基础数据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2008—2013年广州市两家三甲医院155 例MM 患者，入组患者符合《2015 中国多发性骨髓瘤诊疗指南》[9]的诊断标准，ICD-10 编码C90.001-C90.010；排除未完成3 个疗程规范化治疗者，以及合并严重心、肝功能异常和其他恶性肿瘤者。根据是否使用靶向治疗药物硼替佐米，将MM 患者分为硼替佐米组78 例、传统化疗组77 例，比较两种用药方案治疗MM 的成本-效果；根据整个治疗过程是否仅使用硼替佐米为标准将硼替佐米组患者分为单纯使用硼替佐米组59 例、联合用药组19 例进行亚组分析。

1.2 方法

采用历史性队列研究设计，回顾性收集MM 患者疾病基本情况、治疗方案、治疗费用及治疗效果。

1.2.1 成本指标采用MM 患者到达治疗平台期的直接医疗费用作为成本指标，包括因治疗MM 住院而直接产生的床位费、治疗费、药品费、化验费和其他费用。治疗成本数据来源于广州市城镇职工基本医疗保险和广州市城镇居民基本医疗保险数据库，包括患者人口学特征、次均费用、药品费和自付比例。平台期是指在疾病缓解后进入一个相对稳定状态，疾病从规范治疗阶段进入维持治疗阶段。由于物价等会随着时间的变化而变化，因此采用3%的贴现率将治疗成本从2013年贴现至2020年。

到达平台期直接医疗费用=住院次均总费用×到达平台期的平均治疗周期数

1.2.2 效果指标效果指标包括临床疗效和质量调整生命年（Quality-Adjusted Life Year,QALY）。临床疗效指标依据《国际骨髓瘤工作组（IMWG）统一疗效标准》[10]对MM 患者从初始治疗至平台期的疗效进行评估，包括总有效率（overall response rate,ORR）和完全缓解率（complete response rate,CRR），以及到达平台期的平均治疗周期数[11]。其中ORR=CRR+接近完全缓解率+非常好的部分缓解率+部分缓解率。

检索既往发表文献报道的MM 患者生存时间和健康效用值，对硼替佐米组和传统化疗组的QALY进行估计。以“多发性骨髓瘤”“硼替佐米”“化疗”“生存时间”为主题词，在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台和中文期刊全文数据库中共检索到124 篇文献，通过阅读题目、摘要或全文，排除无关、重复、二手数据、数据报道不全和不符合纳入排除标准的文献，最终纳入4 篇在中国人群中比较硼替佐米和传统化疗治疗未经造血干细胞移植的初治/复发MM 患者并报道了中位总生存期（overall survival,OS）的原始研究[12-15]。OS 是指从随机化分组开始，至因任何原因引起死亡的时间。健康效用是药物治疗和医疗服务满足人们对一种特定健康状态的期望和偏倚程度[16]，范围为0～1，可用欧洲五维健康量表（EQ-5D）进行计算。既往文献[17]中报道MM 患者到达平台期进行维持治疗时的效用值是0.81，对治疗无反应的患者的效用值是0.64。基于硼替佐米组与传统化疗组达到平台期的ORR 分别计算两组的效用值，再根据两组的OS，进而估计出两组的QALY。

QALY=[ORR×0.81+（1-ORR）×0.64]×OS

1.2.3 成本-效果分析根据硼替佐米组和传统化疗组的成本与效果，以传统化疗组为参照，计算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER），表示在传统化疗组效果的基础上，硼替佐米组每增加一单位效果所需花费的成本，比值越低，表示该方案实施的意义越大。

ICER=ΔCost/ΔEffect

1.2.4 敏感性分析药物经济学的研究结果易受不确定因素影响，易与真实值之间存在偏差，故需对结果进行敏感性分析。本研究从效用（QALY）和不同贴现率两方面进行敏感性分析。

1.3 统计学分析

采用Stata 15.1 统计软件包对数据进行统计分析，计量资料以±s表示，组间比较采用t检验，计数资料以百分率表示，组间比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 MM 患者的基本情况

纳入的MM 患者中，硼替佐米组年龄（61.33±8.99）岁与传统化疗组年龄（63.50±9.70）岁比较差异无统计学意义（t=0.97，P＞0.05）；硼替佐米组（男/女：43.12%/56.88%）与传统化疗组（男/女：48.32%/51.68%）的性别分布差异无统计学意义（χ2=3.79，P＞0.05）；此外，硼替佐米组（83.03%/16.97%）与传统化疗组（85.07%/14.93%）的医保类型（城镇职工基本医疗保险与城镇居民基本医疗保险）分布差异无统计学意义（χ2=1.12，P＞0.05）。

2.2 MM 患者的治疗成本分析

硼替佐米组次均费用明显高于传统化疗组（t=9.83，P＜0.01），单纯使用硼替佐米组明显高于联合用药组（t=10.91，P＜0.01）。其中，硼替佐米组药品费明显高于传统化疗组（t=13.06，P＜0.01），单纯使用硼替佐米组药品费明显高于联合用药组（t=15.92，P＜0.01）。同时，硼替佐米组患者自付比例明显高于传统化疗组，单纯使用硼替佐米组患者自付比例明显高于联合用药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

硼替佐米组到达平台期的平均治疗周期数少于传统化疗组（t=3.07，P＜0.01），单纯使用硼替佐米组到达平台期的平均治疗周期数明显少于联合用药组（t=24.54，P＜0.01）；硼替佐米组到达平台期的人均费用明显高于传统化疗组，单纯使用硼替佐米组到达平台期的人均费用高于联合用药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 MM 患者的治疗成本分析

2.3 不同MM 治疗方案的成本-效果/效用分析

2.3.1 以临床疗效为指标的成本-效果分析以传统化疗组为参照，ORR 为治疗效果，硼替佐米组总体、单纯使用硼替佐米组和联合用药组的ICER1（ΔC/ΔE1）分别为1 889.78元/1%、6 522.09元/1%、1 130.64元/1%，表示在得到传统化疗组疗效的基础上，若要再增加1%的效果，以上3 组分别需再增加1 889.78 元、6 522.09 元、1 130.64 元；以CRR 为治疗效果，硼替佐米组总体、单纯使用硼替佐米组和联合用药组的ICER2（ΔC/ΔE2）分别为2 457.87元/1%、7 179.24元/1%、2 373.50 元/1%，表示在得到传统化疗组疗效的基础上，若要再增加1%的效果，以上3 组分别需再增加2 457.87 元、7 179.24 元、2 373.50 元。见表2。

表2 不同MM 治疗方案的成本-效果分析

2.3.2 以QALY 为指标的成本-效用分析纳入的4 篇既往发表文献均报道硼替佐米组中位OS（个月）高于传统化疗组（26 比19，21.6 比17.9，33比27，41.05 比33.54），估计的硼替佐米组QALY（年）均大于传统化疗组（1.65 比1.15、1.37 比1.08、2.10 比1.63、2.61 比2.03）。以传统化疗组为参照，硼替佐米组的增量成本-效用比范围中间值为91 053.00 元/QALY（为纳入的4 篇文献的两组QALY差值所计算出的增量成本-效用比范围的中间值）。以3%的贴现率进行贴现后，增量成本-效用比范围中值为111 983.64 元/ QALY。

2.4 敏感性分析

根据纳入的4 篇既往发表文献报告的中位OS（个月）得到硼替佐米组与传统化疗组QALY 差值（年）范围为0.29～0.58 QALYs，得出增量成本-效用比范围为84 953.10～169 906.21 元/QALY。采用1%和5%的贴现率对治疗成本进行贴现，得出增量成本-效用比范围中值分别为97 621.14 元/QALY、128 120.70 元/QALY。见表3。

表3 敏感性分析

3 讨论

MM 是一种以骨髓浆细胞异常增殖为特征的恶性肿瘤，其常见临床表现与骨髓瘤损伤相关组织、器官有关，包括骨痛、贫血、感染等[18]。硼替佐米在临床上作为治疗MM 的一线药物，发挥着重要作用。研究表明，含硼替佐米的化疗方案可以提高MM患者ORR，改善生命质量，延长生存时间[19-20]。但硼替佐米价格昂贵，经济负担沉重，为同时兼顾临床疗效和患者及其家庭的经济能力，药物经济学是必须考虑的因素。本研究结果显示，次均费用、次均自付费用和到达平台期的人均费用均为硼替佐米组高于传统化疗组，与赖婷等[7]的研究结果一致，表明从成本角度分析，传统化疗组相对于硼替佐米组更为经济。从成本-效果角度分析，以传统化疗组作为参照，ORR 为效果，硼替佐米组的ICER 为1 889.78 元/1%，这与王帅飞等[21]的研究结果存在差异。该研究的治疗成本基于月均费用的12 倍进行估计，硼替佐米组的ICER 为7 075.75 元/1%，但MM患者一年12 个月均进行化疗的情况较为少见，成本或被高估。

亚组分析中，单纯使用硼替佐米组的次均费用、次均自付费用及到达平台期的人均费用均高于联合用药组，联合用药组更为经济。此外，以传统化疗组为参照，ORR 为效果，单纯使用硼替佐米组和联合用药组的ICER 分别为6 522.09 元/1%、1 130.64 元/1%；若以CRR为效果，两组的ICER分别为7 179.24元/1%、2 373.50 元/1%，均表现为联合用药组比单纯使用硼替佐米组更具成本-效果优势，与硼替佐米组总体结果一致，即应综合考虑成本与效果两方面因素，依据患者情况选择相应的治疗方案。

根据文献回顾所得OS 及效用值进行成本-效用分析，以传统化疗组为参照，硼替佐米组的增量成本-效用比范围中值为91 053.00 元/QALY。以3%的贴现率将治疗成本进行贴现，贴现后的硼替佐米组增量成本-效用比范围中值为111 983.64 元/QALY。采用世界卫生组织（WHO）推荐使用的成本-效用阈值（3 倍当地人均国内生产总值（GDP））对硼替佐米组进行成本-效用评价，硼替佐米组相对于传统化疗组具有成本-效用优势（广州市2020年人均GDP为163 400.00 元）。对研究结果进行敏感性分析，显示敏感性分析结果与研究结果一致，即硼替佐米方案比传统化疗方案更具成本-效用优势（均低于WHO推荐成本-效用阈值），且变化程度在可接受范围内，说明结果可靠。这与一项生存模型估计结果一致，该研究表明硼替佐米方案比传统化疗方案更具健康效用，同时会花费更多医疗成本，但硼替佐米方案更具成本-效用优势，得出的增量成本-效用比为106 211 美元/QALY（低于WHO 推荐成本-效用阈值）[22]。Gay 等[23]的研究结果显示，在早期阶段应用硼替佐米并较早获得完全缓解的MM 患者，其OS延长，生命质量提高，且缓解程度越高，生存率越高，因此高质量的缓解程度有助于延长MM 患者的OS，并使其获得更高的生命质量。在实际临床治疗中，需要综合考虑成本与效果两方面的因素[24]，对于经济能力有限的MM 患者，传统化疗方案仍是较为合理的临床治疗方法；而对于有经济能力使用硼替佐米的MM 患者，可采用硼替佐米进行治疗，以达到提高缓解率，延长生存期的目的。

本研究的治疗成本为治疗MM 住院产生的直接医疗费用，主要基于以下两方面考虑：MM 患者的门诊费用较少，各组次均门诊费用约为300 元，判断MM 患者化疗或靶向治疗绝大部分都是住院完成，故仅计算住院费用；此外，大部分MM 患者是退休人员，生产力减少造成的损失较少，故也未考虑间接成本。但本研究存在以下局限性：1）未能开展MM 患者直接非医疗费用的调查，可能会导致医疗成本的低估，进而低估增量成本-效果/效用比，以后应开展专项调查；2）仅采用广州市的数据进行成本-效果分析，结论外推性有限，后续应开展包括农村地区在内的多中心研究，为临床治疗决策提供更为全面的信息。目前，硼替佐米已进入国家药品医保乙类目录，使更多的MM 患者有机会使用硼替佐米进行治疗，但国内关于硼替佐米治疗MM 的药物经济学研究依然较少，期待有更加全面、准确的研究，以期为临床治疗MM 提供更多的科学依据，从而为MM 患者提供经济有效的治疗方案。