木丹颗粒治疗糖尿病周围神经病变的药物经济学评价

张利丹 崔 鑫 谢雁鸣

作者单位：中国中医科学院中医临床基础医学研究所，北京 100700

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy,DPN），是指糖尿病患者出现与周围神经功能障碍相关的症状，并排除了其他原因导致的情况[1]。据国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation,IDF）统计，DPN 在糖尿病患者中发病率高达60%～90%[2]。我国2001年住院患者调查发现，61.8%的2型糖尿病患者并发DPN[3]。临床上DPN 西医治疗以控制血糖以及对症治疗为主要手段，血糖的稳定有利于缓解患者周围神经病变症状，尤其是部分因夜间疼痛严重影响睡眠与生命质量患者，常用药物包括二甲双胍类、磺脲类等，但需格外注意这些药物带来的不良反应，部分药物对于心力衰竭、甲状腺疾病或肝功能异常等患者不适用[4]。中医药治疗DPN具有独特优势，益气活血通络是最主要的疗法，而木丹颗粒是该疗法下唯一具有该项适应证的中成药，具有重要的临床创新性[5]。

木丹颗粒是辽宁中医药大学附属医院于世家教授基于气虚血瘀的理论研制而成，广泛应用于全国30 个省市自治区的900 余家医院，平均中标价57.26 元，日费用28.63 元[6]。作为临床常用中成药之一，木丹颗粒前期已顺利完成上市前药物临床研究并顺利上市，因此其安全性、有效性具有一定保障[7]，但其临床研究尚缺乏对木丹颗粒较为完善的药物经济学评价，无法对木丹颗粒的经济性和适用性进行客观评价，也无法突出木丹颗粒的内在特点与优势，因此本研究依托国家重点研发计划项目（2018YFC1707400），在前期研究基础上开展木丹颗粒上市后治疗DPN 的经济性评价研究以明确药物的经济价值和内在优势。

1 资料与方法

1.1 研究对象

中国的DPN 患者，检索中国期刊全文数据库、中国学术期刊数据库、中文科技期刊数据库、中国生物医学文献服务系统、EMbase、Web of Science、Medline、Cochrane Library 及ClinicalTrials.gov 注册中心等，检索日期为木丹颗粒上市后2008年1月1日至2021年10月31日。研究纳入标准：1）临床试验研究；2）Meta 分析中所有患者诊断标准符合中国2 型糖尿病防治指南（2010 版）。排除标准：1）非临床试验研究；2）动物实验、综述类文章；3）试验组采用木丹颗粒联合中药外洗或者针灸、物理治疗等其他治疗方法的文献；4）数据未全部报道或者缺少正中神经传导速度的文献；5）重复发表的论文。最终纳入木丹颗粒治疗DPN 的Meta 分析1 篇，共包括25 篇随机对照试验，总样本量2 217 例，均诊断为DPN。

1.2 研究角度

本研究从全社会角度出发，考虑由某项医疗干预带来卫生资源的消耗和给医疗系统内患者带来的效益。成本主要为直接医疗成本，包括药品成本和不同干预措施患者的治疗费用。

1.3 干预措施

试验组：木丹颗粒+西药治疗（甲钴胺、依帕司他、α-硫辛酸等）；对照组干预措施为单用西药治疗（甲钴胺、依帕司他、α-硫辛酸等）。

1.4 决策树模型

本研究采用决策树模型评价两种治疗方案短期内的经济性，相关指标依据已发表的Meta 分析，模型模拟的时间跨度为6 个月，对木丹颗粒+西药治疗与单用西药治疗干预DPN 进行成本-效果分析，并根据各参数的点估计值与参数变化范围，进行1 000 次二阶蒙特卡洛模拟，假定患者意愿支付（WTP）变化范围为0～32 189 元，得出成本-效果可接受曲线。

1.5 成本参数

根据文献可知，两组治疗方案安全性较好，且目前尚无文献报道木丹颗粒的严重不良反应，因此本研究中不考虑不良反应的处理成本。

1.5.1 药品成本由于对照组和木丹颗粒组采用相同的常规二级预防方案，两组药品成本差异主要为木丹颗粒的药品费用，木丹颗粒的药品价格以米内网2020年最新的公开中标价为准，以各地中标价的均值（57.26 元）进行基础分析，使用最高中标价格（60.74 元）和最低中标价格（54 元）进行敏感性分析，由于模拟时间较短，不考虑贴现。给药剂量按照药品说明书中的给药剂量计算，即7 g（袋）/次，3 次/d，连续治疗4 周，药品费用见表1。

表1 药品成本信息(元)

1.5.2 不同干预措施的直接医疗成本木丹颗粒组患者的直接医疗成本主要为DPN 治疗的平均费用及木丹颗粒费用，对照组的直接医疗成本主要为DPN治疗的平均费用。DPN 治疗的平均费用来源于文献，统计的是2015年中国环境下DPN 治疗的平均费用，基础值为3 488.50 元，最小值2 714.84 元，最大值为4 262.15 元，服从Gamma 分布[8]。根据消费者物价指数（consumer price index,CPI）调整表（表2）将2015年DPN 治疗的平均费用调整为2019年的平均费用，木丹颗粒组在对照组基础上进行计算，两组患者最终的直接医疗成本见表3。

表2 2015—2019年医疗保健消费价格指数(%)

表3 不同干预措施的直接医疗成本(元)

1.6 效果参数

本研究的效果参数（正中神经传导速度）来源于2018年辽宁中医药大学的徐洁淼等[14]开展的木丹颗粒治疗DPN 有效性与安全性的系统评价。以两组干预措施的正中神经传导速度作为效果参数，判断标准依据神经学系统疾病临床电生理疗效判定标准[15-16]。显效：肌电图神经传导速度恢复正常或增加≥5 m/s；有效：肌电图神经传导速度较前增加≥3 m/s；无效：肌电图神经传导速度增加＜3 m/s。

1.7 分析方法

本研究使用Treeage pro 2018.2.1 软件构建决策树模型，进行成本-效果分析和敏感性分析。基础分析使用成本-效果分析计算增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratio,ICER）。本研究基础分析的患者意愿支付阈值参考2020年人均可支配收入（32 189 元，国家统计局）[17]。敏感性分析考虑的变量包括木丹颗粒药品单价、患者服药依从性、患者服药天数、DPN 治疗的平均成本、两组效果参数等。

单因素敏感性分析通过绘制旋风图来展示分析结果。DPN 治疗的平均费用、木丹颗粒的药品单价、不同干预措施下的效果参数数据变化区间从文献或数据库中获得，使用基础值的95%置信区间或基础值上下浮动20%作为参数的上下限。

概率敏感性分析中，采用二阶蒙特卡洛模拟，运行模拟1 000 次，绘制成本-效果可接受曲线和成本-效果散点图。本文假设成本参数服从Gamma 分布，效果参数服从Uniform 分布，患者用药依从性、服药天数服从Uniform 分布。具体参数设定见表4。

表4 敏感性分析参数设定

2 结果

2.1 基础分析结果

木丹颗粒组成本高于对照组，同时所获得效果也高于对照组，相比于单用西药治疗，使用木丹颗粒联合西药治疗DPN 每多提高一个正中神经传导速度水平，患者需多花费222.07 元。见表5。

表5 成本-效果分析结果

2.2 敏感性分析结果

2.2.1 单因素敏感性分析对模型涉及的6 个主要参数进行单因素敏感性分析发现，木丹颗粒组的效果参数对结果影响最大，除该因素外，DPN 治疗的平均费用、服药时间、服药数量、木丹颗粒单价及对照组效果参数对结果影响不大，对研究结论无明显影响。见图1。

2.2.2 概率敏感性分析从成本-效果可接受曲线发现，假设正中神经传导速度服从Uniform 分布，两组成本参数均服从Gamma 分布，进行蒙特卡洛模拟可知，当WTP 低于200 元时，对照组成为更经济方案的概率始终维持在50%以上，当WTP 高于200 元时，则木丹颗粒组治疗方案更加经济的概率超过对照组治疗方案。见图2。

图2 成本-效果可接受曲线

成本-效果散点图结果显示，在1 000 次蒙特卡洛模拟的ICER 中，95.9%的散点位于患者WTP 阈值线下方，木丹颗粒组具有经济性的可能更大。见图3。

图3 成本-效果散点图

3 讨论

DPN 在中医范畴中多属于“痹症”“萎证”范畴，在消渴病中常辨证为气虚络阻证，临床表现为四肢末梢及躯干部麻木、疼痛及感觉异常；或见肌肤甲错、面色晦暗、倦怠乏力、神疲懒言、自汗等[18]。《王旭高医案》中提到：“消渴日久，但见手足麻木”，可知DPN 是由于消渴日久不治所致[19]。仝小林等[20]研究者认为“消渴病”应更名为“糖络病”，因为瘀血阻络存在于糖尿病疾病发展的各个阶段。辽宁省名中医于世家教授根据中医“久病必瘀”“久病入络”“祛瘀生新”的理论，在国内首次提了“祛瘀生新，活血通络”的治疗原则，并以此理论为基础，结合现代科学技术研制成木丹颗粒。木丹颗粒作为医院制剂并经国家药监局批准于2008年上市[21]，全方包括9 味药：黄芪、延胡索（醋制）、三七、赤芍、丹参、川芎、红花、苏木、鸡血藤，具有益气活血、通络止痛功效。基于气血相生、气能行血的中医理论，益气药、养血活血药、行气药共用，全方攻补兼施，共奏补气活血、消瘀通络之功，使元气畅旺，瘀消络通，诸证向愈。丰富的临床医案记载表明木丹颗粒具有良好的治疗效果，在临床中配合西医治疗及中医其他疗法，可有效控制DPN 患者病情，利于患者康复。

本研究从全社会角度出发，基于临床中已发表的Meta 分析研究构建了治疗DPN 的决策树模型，对DPN 患者使用木丹颗粒联合西药治疗或单用西药治疗的经济性进行探讨。决策树模型模拟结果显示，DPN 患者在用药治疗4 周情况下，木丹颗粒联合西药治疗方案成本较高，产出也较高，ICER 为222.07 元，约占人均可支配收入的0.69%，若患者的WTP 高于222.07 元，木丹颗粒加西药治疗更具有经济性，否则西药治疗更具经济性。由于目前尚无正中神经传导速度相关的价值研究，本研究以2020年人均可支配收入（32 189 元）作为基础分析的参考阈值，ICER小于人均可支配收入的0.7%，概率敏感性分析结果与基础分析结果基本一致，说明基础分析结果较为稳健。因此，本研究认为，基于2020年人均可支配收入作为患者WTP 阈值的假设，DPN 患者使用木丹颗粒联合西药治疗比单用西药治疗方案更具有经济性。

根据中国2 型糖尿病防治指南（2020年版）[22]，中成药在我国广泛用于治疗DPN 已有多年，有关中成药防治DPN 的相关临床研究和荟萃分析结果显示，中成药具有较好改善DPN 临床症状及周围神经传导速度的作用，在提高患者获益等方面有一定作用，但相关经济学研究并不多见。现代药理学研究证明，木丹颗粒具有改善四肢麻木、疼痛等感觉异常，提高神经传导速度等作用，且相关研究显示，木丹颗粒的使用可有效提高患者的神经传导速度，但该干预方案的经济性问题尚不明确，因此本研究具有重要的临床意义。外推性方面，本研究主要选择的是中国DPN 患者的疾病效用值和转归概率，应用中国本地的成本资料，结论可适用于中国平均水平的DPN 患者，同时未来研究可以做尝试结合其他指标进行短期+长期的药物经济学模型评估，进一步提高研究结果的外推性。

此外，本研究也存在一定的局限性：1）目前临床研究数据尚无法支持两组患者间接成本（如误工成本、家庭照顾成本等）的差异，因此仅考虑直接成本；2）由于公开数据统计时间的限制，本研究的WTP 价格的参考阈值、药品单价、医疗保健CPI 指数难以统一年份；3）本研究使用效果数据主要来自2018年发表的Meta 分析中纳入的随机对照试验，Meta 分析认为纳入文献的临床研究相关信息如随机序列的产生、随机序列隐藏、盲法、结局评价者盲法等信息报告不完整，文献质量评价一般，未来可以更高质量的原始文献与Meta 分析为基础探索木丹颗粒的经济性。4）本研究假设人均可支配收入作为患者的WTP 阈值进行分析，研究结论仅在此假设下成立，后续可在本研究基础上，进行进一步临床调查，获取真实世界中DPN 患者的人均WTP 情况。