以硬膜下出血为首发症状的常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病1例

胡玮玮，黄光

常染色体显性遗传性脑动脉病伴皮质下梗死和白质脑病(CADASIL)是19p13的Notch3基因突变导致的常染色体显性遗传性脑动脉病，确诊是需在小动脉平滑肌细胞表面发现嗜锇性颗粒状致密沉积物(GOM)或者Notch3基因检查发现突变。患者多在中年起病，以偏头痛、反复发作的缺血性卒中为特点，晚期出现进行性皮质下痴呆。头颅MRI主要表现为皮质下和中央灰质的多发腔隙性梗死以及脑室周围白质的高信号，其中外囊和颞极高信号对CADASIL具有很高的诊断价值[1-2]。现对1例以硬膜下出血为首发症状的CADASIL患者的临床资料、影像特点和基因检测分析报道如下。

1 病例患者，女性，77岁。因“反复发作性言语不利四月余,加重1 d”于2019年7月20日入院。患者于2019年3月20日下午无明显诱因突然出现言语不利,吐字不清,但无理解力障碍,无肢体肌力和感觉异常。上述症状持续约5 min恢复正常。当晚患者出现右手麻木,持续约5 min恢复正常，未就医，此后患者无不适症状。2019年6月1日晚饭后，患者再次出现言语不利,持续数分钟后恢复正常,门诊以TIA收入病房。查体：体温36.5 ℃，心率68次/min，BP 140/80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，言语流利，高级智能活动正常，右侧肢体肌力Ⅴ-级，未引出病理征。头颅MRl示左侧顶枕叶、侧脑室旁点状新发脑梗死。诊断为脑梗死。给予抗血小板、降脂和降压药物治疗后，患者病情稳定出院。2019年7月19日晨,患者右侧肢体无力较前加重,摔倒在地,右前胸部着地,家人发现患者右侧口角偏斜,言语含混较前加重。2019年7月20日收入病房，查体：BP 140/80 mmHg，言语欠清晰，理解力和计算力欠佳，MMSE 22分。双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，右侧中枢性面瘫，左肢肌力Ⅴ级，右肢肌力Ⅳ级，右侧病理征阳性，四肢感觉未见异常。入院次日下午，患者右侧肢体无力加重,查体示右侧肢体肌力Ⅲ级，病理征阳性。无力症状持续存在2～3 h后逐渐减轻。辅助检查：血糖7.15 mmol/L，糖化血红蛋白7.10%，尿素氮2.68 mmol/L，三酰甘油2.30 mmol/L，低密度脂蛋白2.18 mmol/L。EEG示各导慢波增多。血清风湿免疫、感染、肿瘤标记物和凝血功能检查结果均正常。复查头颅MRI示左侧额顶叶、侧脑室旁脑梗死范围较前扩大，SWI可见多发点状陈旧微出血灶。

患者从10岁开始出现发作性头痛，多于劳累后出现双眼发黑，持续约半小时，随后出现左侧颞、顶部头痛，伴有腹部绞痛，排便后腹痛消失。头痛持续约数小时至数天，发作频率3～8次/年。高血压病史12年，规律服用降压药，血压控制在120～150/60～80 mmHg。2014年8月16日因“发作性左上肢发麻、无力伴头痛3 d”就诊，神经系统查体未见异常，头颅CT示右侧顶叶饱满、脑沟变浅，右侧额叶硬膜下可见稍高密度影。头颅MRI示右侧大脑镰旁额叶内侧面、右侧颞叶、额叶、顶叶硬膜下可见高信号病灶，双侧脑室旁白质脱髓鞘。头颅MRA未发现海绵状血管瘤、动静脉畸形和动脉瘤。入院后10 d(8月25日)复查头颅MRI示双侧硬膜下出血、伴少量右侧额顶部蛛网膜下腔出血。诊断：双侧半球硬膜下出血；双侧脑室旁多发缺血性病灶。给予对症和扩张血管治疗，患者左上肢发麻、无力和头痛症状消失而出院。患者父母均死于意外事故，一个弟弟患有轻度认知功能障碍，一个女儿身体健康，无任何疾病病史。

入院诊断：脑小血管病伴微出血病灶；血管性认知功能障碍；硬膜下出血恢复期。考虑遗传相关性小血管病可能，2019年7月29号行基因二代测序检测(图1)发现Notch3基因有1个杂合突变c.1630C>T，导致氨基酸改变p.R544C(精氨酸>半胱氨酸)。患者的弟弟也有相同基因位点的突变，患者的独生女儿未发现异常。故修正诊断为CADASIL。

图1 Notch3基因测序图示第11号外显子p.Arg544Cys(c.1630C>T)。A：先证者B：先证者的弟弟

2 讨论CADASIL是Notch3基因突变引起的遗传性脑小血管病，不同的种族中均有许多家庭发病的报道，估计发病率不低于(2～5)/10万人。患者一般中青年起病，以反复卒中发作、情绪障碍和痴呆为特征，一般无血管危险因素。但患者的症状、发病和疾病严重程度有明显的异质性，甚至在同一家庭的个体中也可以呈现明显的异质性。头颅MRI显示脑白质高信号病灶，特别是外囊和颞极，脑微出血(CMBs)的发生率为31%～69%[3-4]。本例患者为老年女性，72岁时没有任何诱因出现硬脑膜下出血，头颅MRI示右侧大脑镰旁额叶内侧面、右侧颞额顶叶硬膜下出血，双侧脑室周围白质缺血性病灶，未行特殊治疗，5年后患者出现缺血性卒中和认知功能障碍，复查头颅MRI提示双侧脑室周围白质缺血性病灶较前明显加重，伴有外囊受累和CMBs。基因检查发现患者和其弟均有Notch3的碱基杂合突变c.1630C>T。在CADASIL患者中Notch3基因可以有数百个突变。德国一项对371例CADASIL患者基因型-临床表型的分析研究[5]发现8种最常见的基因型：p.Arg90Cys、p.Cys117Phe、p.Arg133Cys、p.Arg141Cys、p.Arg153Cys、p.Arg169Cys、p.Cys174Tyr和p.Arg182Cys。大多数的突变都影响了精氨酸向半胱氨酸转变，进而导致Notch3编码的跨膜蛋白结构的改变和GOM的沉积，血管平滑肌蛋白结构的异常，触发了动脉蛋白积累和脑血管变性[6-7]。本例患者Notch3第11号外显子c.1630C>T基因突变，导致了精氨酸(Arg)向半胱氨酸(Cys)的转变障碍。Palazzo等[8]对52例CADASIL合并脑出血的患者进行了综述，患者平均年龄56岁，颅内深部出血34例，脑叶出血8例、幕下出血6例和混合性出血4例。正在服用抗血栓药物者14例，未使用常规的抗血小板或抗凝治疗者18例，治疗情况不详者20例。37例有高血压病史。52例患者均显示广泛的脑白质高信号，49例有CMBs，19例有腔隙性脑梗死。Liao等[9]对台湾地区127例经基因证实CADASIL的患者的脑出血和CMBs进行了研究，丘脑和叶区是最常见的出血部位。

本例患者既往高血压病史12年，服药依从性好，血压控制在120～150/60～80 mmHg。发病前无便秘、上感咳嗽等病史，无任何外伤病史。未接受抗血小板、抗凝剂或他汀类药物治疗，患者以左上肢发麻、无力伴头痛起病，头颅MRI发现右侧大脑镰旁额叶内侧面、右侧颞额顶叶硬膜下高信号。双侧脑室旁白质缺血脱髓鞘病灶。脑白质病变逐渐加重，5年后出现明显的认知功能受损，复查头颅MRI提示外囊受累和微出血，基因检查发现患者和其弟均有Notch3的碱基杂合突变c.1630C>T，但患者弟弟没有明显的临床症状、拒绝行头颅影像学检查，一个独生女儿头颅影像学和基因检查均未见异常。检索文献，未见以硬膜下和蛛网膜下腔出血为首发症状的CADASIL报道，本例考虑CADASIL患者Notch3基因的突变导致了跨膜蛋白结构的改变和GOM的沉积，血管平滑肌蛋白结构的异常不仅可以累及大脑的穿支动脉，出现穿支动脉供血区的出血病灶，也可以引起硬膜外血管变性，甚至出现以硬膜下出血为首发症状的CADASIL患者。Liao等[9]认为脑出血是被低估的CADASIL的重要表现，患者的弟弟携带有相同的基因突变，但无临床表现，并拒绝行头颅MRI检查，目前仍在随访观察中。