Phelan-McDermid综合征1例

宁俊杰

Phelan-McDermid综合征 (PMS)也称为22q13.3缺失综合征，是一种罕见的神经发育疾病。基因片段的缺失将影响SHANK3蛋白的生成，最终导致广泛且严重的发育缺陷，出现多器官病变。典型临床表现为新生儿期肌张力减退，逐渐出现全面性发育迟缓、中-重度智力低下、语言功能发育迟缓、运动性构音障碍以及自闭症谱系障碍(ASD)或类似自闭症的情感和行为等[1]。其他非典型特征包括手肥大、骶骨凹陷、脚趾甲发育不良及泌汗减少等[2]。本文通过总结1例PMS患儿临床及遗传特点，扩充了PMS临床表型及基因突变谱。

1 病例患儿，2岁，女，因“语言、运动发育落后一年余”就诊。父母非近亲结婚。G2P2,足月剖宫产娩出，生后无窒息史，出生体重3.45 kg，否认类似家族疾病史，无惊厥病史。患儿姐姐5岁，智力及体格发育正常。该患儿生后即有肌张力降低及喂养困难。体格检查：生命体征平稳，身高85 cm(正常范围)，体重16 kg(均值+2SD)，头围52 cm(均值+2SD)。神清，体型大，面部轻度畸形，表现为头型偏长，中面部平坦，鼻梁塌陷，宽眉，眼眶凹陷，可见异常发育的脚趾甲(图1)；发音少，话少，仅会“单音字”；四肢肌张力降低，能扶站，痛觉减退；病理性反射不能引出。期间在我院康复科非规范治疗。辅助检查：甲状腺功能正常。于9月龄及15月龄行Gesell智能发育量表评估，发育商均小于69，表明智能发育水平较同龄正常小儿明显落后。12月龄EEG检查未见异常。头颅MRI示T2WI上枕叶脑白质低信号明显，内囊前肢、后肢、胼胝体膝部、压部稍低信号可见，胼胝体形态细小，余脑实质内未见异常信号灶。经儿童孤独症评定量表测评暂不支持“自闭症”。经医院医学伦理委员会审核，并与患儿父母详细沟通病情，同时完善患儿及其父母的全外显子检测及患儿全基因组拷贝数变异分析(CNVs)。患儿SNP array芯片检测结果提示染色体22q13.13～22q13.33区段存在5.4 Mb杂合缺失，拷贝数为1。经相关文献及数据库检索发现，该缺失在正常人群染色体拷贝数变异多态性数据库中没有收录。ClinGen剂量效应数据库中，SHANK3基因收录明确存在单倍剂量不耐受效应。该突变与PMS相关。ClinGen CNV评分系统得分为1.9分，根据CNV评判标准，判断为致病CNV。患儿父母的CNVs检测结果未见异常。患儿及父母全外显子组测序未见异常。结合患儿临床症状及基因分析，最终确诊为PMS。

图1 小而畸形异常发育的脚趾甲

2 讨论 PMS属于一种常染色体显性遗传病，但与其他引起生长缺陷的常染色体疾病相比，95%的22q13.3缺失综合征患儿生长维持在正常范围，其中部分儿童身长或局部组织甚至出现“加速”生长表现[1]。本例患儿头围异常增大，符合PMS特点。一项回顾性研究[3]发现，大头畸形属于PMS的特异表现。目前PMS流行率尚不清楚，但全世界已报告至少1 200例患者，其中报道的PMS突变多数为100 kb到9 Mb的末端缺失，但有学者Sarasua等[4]指出点突变致SHANK3单倍体不足亦能引起PMS。一项基于基因-表型相关性研究[5]比较了71例PMS患者的临床特征与其基因缺失大小的关系，发现疾病的严重程度与片段缺失大小显著相关。这就能解释为什么不同患者临床表型具有明显差异。另外PMS被认为是ASD及智力障碍常见致病原因之一，占此类疾患病因的0.5%～2.0%[6]，而超过50%的22q13.3缺失综合征患者具有自闭症特征[1]，二者数据明显不同的原因在于并不是所有22q13缺失综合征的个体规范进行ASD的评估，亦不是所有的ASD个体进行22q13片段缺失的检测。

PMS发病是22号染色体远端长臂缺失所引起的功能紊乱，其中75% PMS系由于SHANK3基因缺陷所致，具体机制为SHANK3基因产生一种支架蛋白，该蛋白被认为可以拉近兴奋性神经元突触的突触前膜及突触后膜，以促进功能和发送神经冲动的神经元树突状棘的形成和生长，而SHANK3蛋白的缺失或功能缺陷将直接影响神经元信号传导，最终影响神经系统发育。除此以外，位于22q13区域的其他基因，如CELSR1、ATXN10、FBLN1和WNT7B亦可能在PMS个体症状中发挥重要作用[7]。

目前22q13.3缺失综合征治疗的关键在于早期诊断、规范化综合管理、多学科协作及动态追踪随访，其中语言行为训练、物理治疗等应尽早并积极实施。在药物使用方面目前仅有三项有关的临床报道[8-10]。第一项研究[8]为鼻内胰岛素治疗PMS患儿，结果发现鼻内胰岛素可以通过加工神经元模型中的突触可塑性和记忆对认知功能和运动发育产生有益影响，而对血糖或糖化血红蛋白水平不会造成不良影响。另一项研究[9]表明利培酮通过阻断多巴胺2受体，促进N-甲基-D-天冬氨酸传递，逆转SHANK3缺失导致的谷氨酸物质失调，从而显著改善患者行为能力。最后一项研究[10]是在SHANK3缺陷小鼠腹腔内注射胰岛素样生长因子-1(IGF-1)，基于IGF-1的分子特点，可以有效地穿过血-脑屏障，从而促进中枢神经元成熟和突触形成，最终改善运动能力。

本例患儿智力低下，语言运动发育落后，面部轻度畸形，头围“加速”生长以及发育不良的脚趾甲均符合PMS已报道的临床表型，最终基于二代测序的基因组拷贝数变异测序技术发现位于染色体22q13.13～22q13.33区段存在5.4 Mb杂合缺失，最终确诊为PMS。学者Tabet等[11]调查了35例有脑结构影像学数据的PMS患者，其中10例表现为胼胝体异常，指出胼胝体异常可能是PMS的特征性改变。该患儿头颅MRI提示胼胝体细小，进一步支持PMS诊断。