过度惊吓反应症的临床特征及基因变异特点(附1例报告)

陈嘉蕾，徐洋，胡文广，刘平，邓佳，王燕娟，蓝明平，李思秀

过度惊吓反应症是一种罕见的非癫痫性神经遗传病。以对不能预料的视觉、听觉或触觉等外界刺激产生过度惊吓反应及全身僵硬为主要特征，该病患儿常在新生儿期起病。甘氨酸受体α1亚基(GLRA1)基因、甘氨酸受体β亚基(GLRB)基因及甘氨酸转运蛋白2(SLC6A5)基因等为其致病基因[1-3]。本病是一种可治疗的遗传性疾病，氯硝西泮是最有效的药物。但临床上该病容易误诊为癫痫、脑性瘫痪、肌张力障碍、小脑共济失调、抽动障碍及情绪障碍等，若延误治疗，严重者可能出现危及生命的窒息。自1958年Kirstein和Silfverskiold首次报道以来[4]，国际上已报道二百余例基因确诊病例，但国内报道较少。本文报道1例过度惊吓反应症患儿，同时通过回顾文献搜索了22例中国人群过度惊吓反应症病例，总结过度惊吓反应症的临床特征及基因变异，提高临床医师的认识。本研究经电子科技大学医学院附属妇女儿童医院·成都市妇女儿童中心医院伦理委员会审查通过，并征得患儿监护人的同意。

1 临床资料

1.1 病例 患者，男，年龄5个月10 d，因“发作性全身僵直4个月，加重2个月”于2020年8月5日来我院就诊。患儿于4个月前(即生后18 d)在突发外界声音刺激时出现惊跳，继而躯干及四肢出现僵直，时伴双眼紧闭或双眼上翻，无面色发绀，持续5～6 s缓解，最多时每天发作5次，期间最长有1个月无发作。2个月前症状加重，发作时间较前延长，发作持续30～60 s，发作时均伴口唇发绀，呼之不应，偶有喉间发声，余发作形式同前，每天发作4～5次，院外曾诊断为“癫痫”，给予康复治疗，但未服用抗癫痫药物。起病后运动发育落后，现仅能单侧翻身。母孕期无特殊，出生Apgar评分1 min、5 min和10 min均为10分。家族史无特殊。查体：体重8.1 kg，神清，反应好，心肺腹查体正常，点鼻反射(叩击患儿鼻尖或上唇)阴性(未诱发出面部肌肉收缩伴头后仰或身体僵硬)，双侧瞳孔等大等圆，四肢肌力正常，肌张力高，病理征及脑膜刺激征阴性。辅助检查：血生化、心脏彩超、24 h动态ECG及头颅MRI未见明显异常；Gesell测试中粗大运动及精细运动评价为轻度发育落后，Peabody运动发育评定中精细运动为中等偏下。行视频EEG示背景活动正常；发作间期未见异常放电；监测中患儿在外界不经意的声音刺激后出现多次抖动后全身僵直表现，同期EEG未见痫样放电，伴大量肌电伪差(图1)。结合病史、视频EEG等，临床诊断为过度惊吓反应症，并给予氯硝西泮每晚口服0.125 mg治疗。末次随访年龄为9个月6 d，患儿症状明显改善，偶有外界声音刺激后全身抖动表现，但未再出现全身僵直症状。根据门诊医生对患儿的观察及家长的描述，患儿可扶站，粗测患儿智力运动发育基本正常。经父母同意后，采集患儿及其父母外周静脉血5 ml，委托合作机构赛福基因对患儿及其父母的血液标本进行全外显子组测序，结果显示：患儿携带GLRA1基因复合杂合突变(NM_000171.4)：第9号外显子c.1246 G>A杂合突变，该突变致第416位氨基酸由天冬氨酸变为天冬酰胺(p.D416N)，为错义突变；第4号外显子c.370 C>T杂合突变，该突变致第124位氨基酸由脯氨酸变为丝氨酸(p.P124S)，为错义突变。GLRA1是过度惊吓反应症的致病基因。进一步父母来源验证显示，上述变异分别遗传自其父母，其母携带GLRA1基因c.1246 G>A突变，其父携带GLRA1基因c.370 C>T突变。c.1246 G>A变异的致病性已有文献报道，c.370 C>T变异的致病性尚未见文献报道。上述变异均可能导致蛋白质功能受到影响。上述变异均不属于多态性变化，在EXAC_EAS、ExAC_ALL、1000Genomes及gnomAD等数据库正常对照人群中未发现该变异，多个蛋白预测软件预测变异有害。患儿的表型与过度惊吓反应症相符，根据ACMG序列变异解读标准和指南[5]进行致病性判断，c.1246 G>A变异为可能致病性变异，c.370 C>T变异为意义不明确的变异。

图1 患儿发作期视频EEG及EMG(A～B为连续记录)。A：声音刺激后EEG为短暂高波幅肌电暴发伪差；B：EEG为广泛性慢波上重叠大量肌电伪差

1.2 文献复习 目前国际上已报道二百余例基因确诊病例，但国内报道较少。通过在pubmed、万方数据库及中国知网数据库中搜索关键词为“hyperekplexia”、“startle disease”、“过度惊吓反应症”的相关文献，共有12篇文献有关于中国人群过度惊吓反应症患者的报道22例[6-17]，与本病例合并共23例进行总结(表1)。

1.2.1 一般资料及临床表现 本组23例患者中，男16例，女7例，男女比例为2.3∶1。22例(95.7%)为婴儿期起病，17例(73.9%)为新生儿期发病。婴儿期主要临床症状包括过度惊吓反应(100%)、全身僵硬(87.0%)、窒息(34.8%)，上述症状均可由不可预料的外界刺激(如听觉、触觉)诱发。11例患儿年长后出现刺激后摔倒。此外也可伴脐疝(21.7%)及腹股沟疝(8.7%)，1例(例22)同时伴婴儿痉挛症。14例完善点鼻反射，13例(92.9%)阳性。8例有类似家族史。8例发育正常，4例伴运动发育落后，11例患儿年长后行走呈宽基底样步态。

1.2.2 既往诊治 患儿确诊年龄为40 d～51岁，其中6例成年后才确诊，期间有9例(39.1%)曾诊断为癫痫，3例为新生儿惊厥，1例为发作性非运动诱发的运动障碍(PNKD)。除1例合并癫痫(例22)外，另有10例曾进行抗癫痫药物治疗，包括苯巴比妥、托吡酯、左乙拉西坦、丙戊酸，但疗效不佳。

1.2.3 辅助检查 16例完善头颅影像学检查均正常。18例完善视频EEG，其中发作间期1例为高幅失律(例22)，余17例均正常或与本病不相关的非特异性异常。发作期EEG除夹杂大量肌电伪差外，均未见痫样放电。

1.2.4 基因变异 20例患儿进行基因检测，16例携带GLRA1基因突变，其中6例(37.5%)为常染色体显性遗传(AD)，10例(62.5%)为常染色体隐性遗传(AR)；3例携带GLRB基因复合杂合突变；1例经全外显子测序未发现与本病相关的致病性突变。

1.2.5 治疗及预后 1例患儿(例12)自行好转。1例(例13)氯硝西泮无效，余对氯硝西泮均有效。

表1 23例过度惊吓反应症中国患者临床表现及基因变异病例性别起病年龄诊断年龄刺激诱发过度惊吓反应全身僵硬摔倒窒息家族史点鼻反射智力运动发育既往诊断遗传方式/基因变异1[6]男生后立即53d+++++-+正常癫痫AD/GLRA1c.896G>A(p.R299Q)2[6-7]女生后2h1岁+++-+++宽基底样步态癫痫AR/GLRBc.298-1G>A&c.347T>C(p.L116P)3[6]男生后7h3.5个月+++-+-+正常癫痫(-)4[6]男生后2d48d+++/--+正常无AD/GLRA1c.896G>A(p.R299Q)5[6]男生后立即49d+++/--+正常无AD/GLRA1c.920A>G(p.Y307C)6[6]男生后立即6个月+++---+宽基底样步态新生儿惊厥AR/GLRBc.405C>A(p.Y135∗)&c.1222delG(p.V408Ffs∗8)7[8]男生后1d3个月+++/--+正常新生儿惊厥AD/GLRA1c.920A>G(p.W307C)8[9]男生后立即40d+++/--/正常/AR/GLRA1c.277C>T(p.D93W)&c.828delT(p.A277Hfs∗7)9[10]男新生儿期13岁++++--+宽基底样步态癫痫AR/GLRA1c.1270G>A(p.D424N)&c.596C>T(p.T190M)10[11]男生后数天4岁++++--+宽基底样步态//11[11]女婴儿期2岁9个月++++--+宽基底样步态癫痫/12[11]男婴儿期7岁++++--+正常//13[12]男生后3h40d+++/+-+/新生儿惊厥AR/GLRBc.844_846delGTT(p.Vdel)&c.527G>A(p.R176K)14[13]女生后3h5个月+++/--/正常/AD/GLRA1c.836A>C(p.Y279S)15[14]男4个月16岁+++++-+宽基底样步态癫痫AR/GLRA1c.497G>C(p.C166S)&c.526delG(p.D176Mfs∗16)16[15]女17个月34岁++++++/宽基底样步态,运动落后/AR/GLRA1c.288G>T(p.W96C)&c.1030C>T(p.R344X)17[15]女婴儿期28岁+++--+/运动落后/AR/GLRA1c.288G>T(p.W96C)&c.1030C>T(p.R344X)18[16]男新生儿期48岁++++-+/宽基底样步态癫痫AR(纯合)/GLRA1c.754delC(p.L252∗)19[16]女新生儿期41岁++++-+/宽基底样步态癫痫AR(纯合)/GLRA1c.754delC(p.L252∗)20[16]男新生儿期51岁++-+-+/宽基底样步态PNKDAR(纯合)/GLRA1c.1286T>A(p.I429N)21[16]男新生儿期46岁++-+-+/宽基底样步态/AR(纯合)/GLRA1c.1286T>A(p.I429N)22[17]女婴儿期11岁++--++/运动落后/AD/GLRA1c.1286T>A(p.I429N)23(本例)男生后18d5个月10d+++/+--运动落后癫痫AR/GLRA1c.1246G>A(p.D416N)&c.370C>T(p.P124S) 注:AD为常染色体显性遗传;AR为常染色体隐性遗传;/表示无相关信息

2 讨 论

过度惊吓反应症最早由Kirstein和Silfverskiold首次报道[4]。国内于1995年由张蔚等[11]首次报道临床诊断的过度惊吓反应症病例。至今仅有22例过度惊吓反应症中国病例的报道。该病在确诊前近30%～80%曾误诊为癫痫、脑性瘫痪、肌张力障碍、小脑共济失调、抽动障碍及情绪障碍等[18-19]。早期诊治对缓解症状、减少意外伤害及提高预后尤其重要。

过度惊吓反应症的诊断依靠临床症状，其典型特点是出生后不久即出现对不能预知的刺激产生过度惊吓反应，随之伴有全身僵硬等表现，其中有两大核心症状，即过度惊吓反应及全身僵硬[18]。本文统计的患者均有过度惊吓反应，87.0%同时伴全身僵硬症状，其中男性更常见，95.7%为婴儿期起病，73.9%为新生儿期发病。其诱因常为突然不能预期的声音、视觉或触觉刺激。根据症状的严重程度，可分为重型及轻型。重型常在新生儿期起病，表现为突发刺激产生过度惊吓反应，随后跟随长时间全身僵硬，曾有文献用“硬如木棍”来形容[7,14]。此种临床表现类似于癫痫强直发作，故容易被误诊为新生儿惊厥、癫痫，而轻型仅有过度惊吓反应[9,18]。随年龄增长后，过度惊吓反应及全身僵硬症状常逐渐减轻或消失[19]。Mine等[19]对17例过度惊吓反应症患者进行随访，其中12例在5岁前全身僵硬症状完全缓解，青春期前过度惊吓反应症状减轻或消失。年长儿可表现为惊吓后反复摔倒，同时因担心摔倒而呈宽基底样步态行走，以上症状可持续至成年[4,7-8,14,20]，甚至出现如焦虑、抑郁等心理障碍。此外患儿还可合并语言或运动发育迟缓(17.4%)、脐疝或腹股沟疝(23.2%～66.7%)、髋关节脱位(6.3%)、睡眠期周期性肢体运动、麻痹性肠梗阻等[6,9,18]，疝的发生与反复肌肉收缩导致腹压增高有关[18]。值得重视的是，34.8%患儿曾出现严重窒息，其中例2的双胞胎妹妹因严重窒息而死亡[6-7]。本病4%～26%患者病程中可同时伴有癫痫，甚至是婴儿痉挛症等癫痫综合征及难治性癫痫持续状态[17-18,21]，故本病患儿若出现新的发作性及刻板性症状，需警惕合并癫痫可能，应尽早复查视频EEG等检查。本病易误诊，23例患者确诊年龄为40 d～51岁，其中有6例到成年后才确诊，期间有39.1%曾诊断为癫痫，3例为新生儿惊厥，1例为PNKD。除1例合并癫痫外，另有10例曾给予不必要的抗癫痫药物治疗。因此早期诊断尤其重要，可减少致命的窒息发作、猝死的发生及反复摔倒导致的外伤、骨折等，同时可避免不必要的抗癫痫等治疗[18]。

点鼻反射是本病较为特征性的体征，阳性反应可作为早期诊断线索且不会引起严重的临床症状，近96.9%的患者为阳性[6-7,9,18]，表现为叩击患儿鼻尖或上唇后诱发出面部肌肉收缩伴头后仰或身体僵硬表现。该病视频EEG联合同步EMG有特征性表现，发作期EEG显示为短暂的广泛性肌电暴发伪差伴或不伴强直性肌电伪差维持并遮盖脑波，不伴痫样放电，同步EMG也显示相应的肌电伪差，随发作持续时间延长，脑电出现广泛性高波幅慢波，发作缓解后，高波幅慢波逐渐消失，并恢复背景波。后期脑电慢波的出现考虑与长时间窒息发作导致缺氧有关。大部分患者其他神经系统检查、实验室及神经影像学检查正常或仅存在与本病不相关的非特异性异常[9]。

本病主要由抑制性甘氨酸神经传递缺陷所致，甘氨酸受体相关基因的变异可引起氯离子通道开关异常，进而导致突触抑制失效，表现出过度惊吓反应。目前发现该病与GLRA1、GLRB及SLC6A5基因相关[21]，也有其他罕见致病基因的报道，如编码甘氨酸能簇分子(GPHN)基因和胶体双素(ARHGEF9)基因等[21]。近期发现三磷酸腺苷酶家族蛋白1(ATAD1)基因变异可导致过度惊吓反应症，故甘氨酸神经传递以外的通路也参与其致病过程[18,22]。GLRA1是最常见的致病基因，约占62.9%～80.0%[21]，与本文统计相近(80.0%)，遗传方式可为AD或AR，其中多呈AR(62.5%)。SLC6A5是其次要的致病基因，占24.7%，但中国患者中未发现SLC6A5基因变异的报道，与日本学者Mine等[19]研究结果类似，考虑可能与种族差异相关。GLRB为本病第3个主要致病基因，占12.4%～15.0%，遗传方式均为常染色体隐性遗传。尽管部分患者可通过基因确诊，但仍有46%的病例未能得到明确的遗传学解释。不同的致病基因所致的临床症状及预后有一定的差异，Thomas等[21]研究发现，GLRB及SLC6A5基因变异患者较GLRA1更易发生反复窒息及发育落后，反复窒息发生率三者分别为88.9%、80.0%及42.6%，发育落后发生率分别为81.8%、73.7%及39.3%。基因阴性患者过度惊吓反应、全身僵硬、窒息及发育落后等发生率相对基因阳性者低，同时近50%患者可较晚起病。

过度惊吓反应症是少数可治疗的神经遗传性疾病，氯硝西泮是最有效的药物。其作为GABA受体激动剂，作用于甘氨酸门控氯离子通道，加速氯离子内流，从而降低神经细胞兴奋性达到治疗效果。临床上根据病情及耐受情况调药，目前儿童常用剂量为0.01～0.1 mg/(kg·d)，成人为0.8mg/(kg·d)[18]。无论基因结果阳性与否及何种基因变异，氯硝西泮对86%以上的患者有良好的效果[21]。若氯硝西泮无效，可联合氯巴占治疗[18]。本文统计氯硝西泮对95.5%患者有效。目前有关氯硝西泮疗程尚无定论，部分病例停药后可出现复发[19]。其他抗癫痫药物，如苯巴比妥、地西泮、丙戊酸、苯妥英钠、左乙拉西坦及氨己烯酸等疗效尚有争议[18]。对惊吓后窒息发作，Vigevano动作(使患者保持头及四肢向躯干屈曲的姿势)可缓解窒息并降低死亡率[7,9,12,23]，除医护人员外，患者家属也应掌握该操作。同时对伴有情绪障碍的患者，需给予心理行为治疗[18]。该病患儿正确治疗后预后一般较好，虽少数伴运动发育落后，但智力认知发育基本正常[6,7,18]。

过度惊吓反应症起病早，具有典型的临床特点，但容易误诊，若延误治疗，严重者可能出现危及生命的窒息及猝死。视频EEG联合同步EMG检查及基因检测有助于早期诊断。氯硝西泮有较好的疗效，早期诊治，可显著改善患儿的预后。