抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体脑炎2例

高煜，王向波，孙静坤，朱世强

抗α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPAR)脑炎是抗神经元细胞表面抗原的自身免疫性脑炎亚型，2009年由Lai等[1]首次报道。抗AMPAR脑炎临床罕见，2015年吴慧等[2]报道了我国首例抗AMPAR脑炎，此后有少数个例报道，该病的临床症状谱在不断扩展。现对北京丰台右安门医院神经内科收治的2例临床表现各具特点的抗AMPAR脑炎报道如下。

1 病例

1.1 例1 男，55岁，因“记忆力减退9 d，行为异常4 d，发作性四肢抽搐2 d”于2019年4月21日入院。患者入院前9 d出现近期记忆力减退，不能辨认同事的身份，不能辨别地点、方向，不能完成熟悉的工作。入院前4 d出现双手无目的缓慢挥动，拉扯衣物，反应迟钝，答非所问。入院前2 d出现睡眠增多，发作性意识丧失，四肢抽搐，双手强握，双下肢伸直，持续1 min后自行缓解，共发作2次。既往体健。入院查体：嗜睡，呼之可应，记忆力、定向力、计算力、理解力减退，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球运动检查欠合作，双侧额纹对称，鼻唇沟对称，伸舌居中，四肢肌张力正常，肌力Ⅴ级，腱反射正常，双侧Babinski征(-)，深浅感觉、共济运动检查不合作，脑膜刺激征(-)。辅助检查：血常规、生化、凝血功能正常。甲状腺功能：三碘甲状腺原氨酸0.93 ng/ml，甲状腺素4.4 μg/dl，甲状腺球蛋白抗体179.1 IU/ml，甲状腺微粒抗体125.1 IU/ml。抗核抗体谱阴性。肿瘤标志物正常。重症肌无力相关抗体乙酰胆碱受体(AchR)抗体、Ryanodine受体(RyR)抗体阳性。腰穿初压140 mmH2O(1 mmH2O=0.0098 kPa)，CSF无色透明，蛋白定性阴性，白细胞8×106/L，蛋白0.4 g/L，糖6.42 mmol/L，氯125.8 mmol/L，涂片阴性。自身免疫性脑炎相关抗体检测：血清抗AMPA2R抗体阳性(1∶32)，CSF抗AMPA2R抗体阳性(1∶100)，抗AMPA1、NMDAR、GABABR、LGI1、Caspr2抗体阴性。血清及CSF Hu、Ri、Yo、CV2、Ma2、Amphiphysin抗体阴性。CSF病原学基因检测阴性。头颅MRI示双侧海马及颞叶内侧异常信号，T2WI、Flair高信号，未见明显强化(图1)。EEG示广泛中度异常。肺CT、胸腺CT、腹部超声未见异常。全身PET-CT示双侧额叶顶叶葡萄糖代谢轻中度减低，前纵隔斑点状组织影，代谢未见增高，考虑良性病变。诊断：抗AMPA2R脑炎。给予甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg/d×5 d，序贯减量，联合丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d免疫调节，丙戊酸钠抗癫痫治疗。患者神志逐渐转清，癫痫未再发作，但认知功能改善不明显，复查腰穿，CSF抗AMPA2R抗体转为弱阳性(1∶10)，加用马替麦考酚酯0.25 g，2次/d。住院治疗35 d，患者神清，对答切题，定向力、理解力正常，仍有近期记忆力减退，MMSE评分26分，好转出院，院外继续口服马替麦考酚酯、丙戊酸钠，醋酸泼尼松55 mg/d，每周减量5 mg。出院后随访1年无复发，复查EEG示广泛轻度异常。

图1 例1患者头颅MRI示双侧海马及颞叶内侧异常信号，T2WI高信号(A)，Flair高信号(B)

1.2 例2 女，46岁，因“言语不利8 d，左侧肢体无力伴抽搐1 d”于2020年2月23日入院。患者入院前8 d出现言语不利，表现为口齿不清，找词困难，不能完全理解他人讲话。入院前1 d出现左侧肢体无力，行走拖拉，间断左下肢僵直抽搐，不伴意识丧失，无舌咬伤、小便失禁等症状，每次持续约2 min，发作十余次。既往体健。入院查体：神清，不完全混合性失语，近期记忆力减退，理解力略减退，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，眼球运动正常，双侧额纹对称，鼻唇沟对称，伸舌居中，左侧肢体肌力Ⅳ级，右侧肢体肌力Ⅴ级，左侧Babinski征(+)，深浅感觉、共济运动正常，脑膜刺激征(-)。MMSE评分25分。辅助检查：血常规、生化、凝血功能、甲状腺功能正常。抗核抗体谱阴性。肿瘤标记物：糖基类抗原-125 38.09 U/ml，余正常。腰穿初压130 mmH2O，CSF无色透明，蛋白定性阴性，白细胞6×106/L，蛋白0.21 g/L，糖2.83 mmol/L，氯128.7 mmol/L，涂片阴性。自身免疫性脑炎相关抗体检测：血清抗AMPA2R抗体阳性(1∶32)，CSF抗AMPA2R抗体阳性(1∶1)，抗AMPA1R、NMDAR、GABABR、LGI1、Caspr2抗体阴性。血清及CSF抗AQP4、MOG抗体阴性，TORCH阴性。头颅MRI示左侧颞叶、右侧顶叶皮质异常信号，T2WI、Flair呈高信号，DWI略高信号，病灶无明显强化(图2)。EEG示轻度异常，未见典型痫性放电。胸部CT、腹盆腔超声、甲状腺超声、乳腺超声未见异常。诊断：抗AMPA2R脑炎。给予甲泼尼龙琥珀酸钠500 mg/d×5 d，序贯减量至口服醋酸泼尼松维持，丙种球蛋白0.4 g/(kg·d)×5 d，丙戊酸钠缓释联合左乙拉西坦抗癫痫治疗。住院19 d，患者语言功能较前部分改善，对答切题，记忆力、理解力改善，MMSE评分28分，癫痫未再发作，左侧肢体肌力恢复正常，好转出院，院外继续醋酸泼尼松60 mg/d，每周减量5 mg。随访1年无复发。

图2 例2患者头颅MRI示左侧颞叶、右侧顶叶皮质Flair高信号(A、C)，DWI略高信号(B、D)

2 讨论

AMPAR是离子型谷氨酸受体，功能与NMDAR相似，是由GluR1～GluR4 4个亚单位组成的四聚体，通过GluR1、GluR2介导大多数快速神经兴奋性传导。AMPAR抗体选择性地导致GluR1、GluR2受体内化和数目减少，影响AMPAR介导的突触传递，导致抑制性突触传递的稳态下降和固有兴奋性增加，与记忆力减退及癫痫发作有关[3]。

抗AMPAR脑炎好发于中年，中位发病年龄范围53.2～60岁，没有显著的性别差异[1,4-5]，多急性或亚急性起病。本文2例均中年发病，亚急性起病，无前驱感染史。抗AMPAR脑炎的临床症状与AMPAR分布区域相关。AMPAR主要分布于海马、杏仁核、岛叶，因此边缘叶脑炎的症状是抗AMPAR脑炎的主要表现，认知功能障碍发生率最高[5]，多数以突发性短期记忆力丧失为首发症状[6]，可出现定向力、执行力障碍，严重者可发展为痴呆，其次为精神行为异常，可以急性精神障碍作为独立的临床表现[7]，癫痫发作也不少见。AMPAR还分布于大脑皮质、基底节、小脑、脑干等部位，提示该病还可出现广泛神经系统受累所致的功能障碍，具有高度临床异质性。Hoftberger等[7]研究发现36%的患者伴有弥漫性脑炎的症状，如意识水平下降、肢体瘫痪、失语、共济失调、不自主运动、自主神经功能紊乱等。近期文献[4,8-9]报道抗AMPA抗体脑炎可出现吞咽困难、耳聋、肌张力障碍、失用、中枢性低通气等症状，进一步扩大了该病的临床症状谱。本文例1主要临床症状为认知功能减退，精神行为异常，癫痫发作，属于典型的边缘叶脑炎表现，是双侧海马、颞叶内侧受累所致，伴嗜睡、反应迟钝等弥漫性脑炎症状。例2症状不典型，以语言障碍、偏瘫为突出表现，与颞顶叶皮质病变对应，记忆力、理解力减退等边缘叶脑炎表现相对较轻。

抗AMPAR脑炎的MRI表现多样，86%出现异常MRI表现[4]，常见单侧或双侧颞叶内侧、扣带回、岛叶受累，T2WI、Flair呈高信号，可伴有轻度强化，其他部位如基底节、小脑、大脑皮质皮质下也可受累[4,8]。部分病例MRI完全正常[4-5,8]，可能是因为损害局限在功能水平，影像学检查不能发现。此外一些病例还出现进行性颞叶弥漫性萎缩[2,9-10]。本文例1双侧颞叶病变，是该病常见受累部位。例2 MRI表现为额颞叶皮质局限性病变伴水肿，较为少见，提示在评估大脑皮质病变时应将抗AMPAR脑炎作为一种鉴别诊断考虑。

血清及CSF抗AMPAR抗体阳性为该病的诊断依据，但抗体滴度与疾病严重程度的相关性仍不明确。50%抗AMPAR脑炎合并其他自身免疫性疾病[5]，部分患者虽不足以诊断系统性自身免疫疾病，但合并自身免疫性抗体阳性，如甲状腺球蛋白抗体、甲状腺微粒抗体、抗核抗体、抗SSA/SSB抗体等[7]，推测其机制可能是免疫泛化，抗原抗体产生了交叉免疫反应。例1合并甲状腺相关抗体阳性，而不足以诊断自身免疫性甲状腺疾病，符合这种情况。

抗AMPAR脑炎患者约60%合并肿瘤，胸腺瘤最常见，占40%，其次是小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌[5]。目前认为发病机制是神经元表面抗原与肿瘤抗原具有相似性，肿瘤免疫应答产生的抗体攻击神经元表面抗原，产生免疫反应。本文2例患者未发现合并肿瘤的证据。例1的特殊之处在于合并AchR抗体、RyR抗体阳性。重症肌无力与抗AMPAR脑炎二者均是胸腺瘤相关性副肿瘤神经综合征，可能有共同的免疫基础，同一免疫机制导致抗AMPAR抗体、AchR抗体、RyR抗体产生。既往有胸腺瘤患者先后并发重症肌无力及抗AMPAR脑炎的报道[11-12]，然而例1并未表现出重症肌无力相关症状，AchR抗体、RyR抗体是非致病性的，有可能仅是一种伴随现象。这些抗体的存在将可能的病因指向胸腺瘤，但该患者胸腺CT、全身PET检查尚未发现胸腺肿瘤的明确证据，需要进一步观察。

该病的治疗通常参照其他自身免疫性脑炎，一线治疗包括糖皮质激素、丙种球蛋白、血浆置换，推荐联合至少两种一线免疫治疗，因多数患者可从联合治疗方案中获益[6]，效果不佳时可给予免疫抑制剂开始二线免疫治疗[9,13]。早期积极免疫治疗收效良好，临床症状缓解，记忆力减退是最常见的遗留症状[6]。本文2例均对联合免疫治疗反应良好，出院时近期记忆力减退是主要遗留症状，随访期记忆力减退逐渐改善。并发肿瘤是不良预后的预测因素，伴发恶性肿瘤者，应尽早手术切除肿瘤，可以促进病情恢复[4,9]。

抗AMPAR脑炎临床表现多样，常表现为边缘叶脑炎症状，可伴其他弥漫性脑炎表现，MRI常见颞叶内侧受累，也可累及大脑皮质，可合并其他自身免疫性抗体阳性。应尽早检测抗AMPAR抗体，及时给予免疫治疗，定期肿瘤筛查。