乳酸脱氢酶与白蛋白比值在小细胞肺癌患者预后评估中的价值

陈娟娟，李亚云，张晓东

(江苏省南通市肿瘤医院，南通大学附属肿瘤医院内科，南通 226361)

肺癌是全球发病率及死亡率最高的恶性肿瘤，小细胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)是一种恶性程度最高的肺癌，约占其总数的15%，具有强侵袭性、低分化、易多发转移等特点，故临床确诊时有60%～70%的患者已处于广泛期，尽管近年出现化疗联合靶向、免疫治疗的综合治疗方案，但总生存期(overall survival,OS)未得到显著延长[1]。因此，研究影响SCLC 患者预后新的标志物，有助于临床个体化选择治疗方案、提高疗效。

乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)与血清白蛋白(albumin,ALB)是临床常用的血清实验室指标，同时也是重要的全身系统性炎症指标，在促进癌症进展和转移中发挥关键作用[2]。研究[3]显示LDH 水平可作为多种实体恶性肿瘤的独立预后因素，ALB可反映患者营养状态，并预测恶性肿瘤患者的预后[4]。近期研究[5-9]表明LDH/ALB 比值(lactate dehydrogenase to albumin ratio,LAR)能更加客观地评估肝细胞肝癌、食管鳞癌、结肠癌、胃癌、鼻咽癌患者的预后。然而LAR 在SCLC 患者预后中的价值，国内外鲜有报道，因此本研究拟通过回顾性分析评估初次治疗前LAR 在SCLC 患者预后评估中的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2011 年9 月—2016 年8 月南通市肿瘤医院收治的SCLC 患者，纳入标准：首次经病理学确诊为SCLC，未行相应手术、放化疗等治疗。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤及免疫性疾病者；(2)近期发生严重心脑血管、血液、感染性等疾病者；(3)临床资料不完整；(4)随访过程中出现失访或者主要死因并非SCLC 及其相关并发症。最终纳入本研究的SCLC 患者202 例，年龄41～94 岁，平均(64.10±8.79)岁；男183 例，女19 例；局限期86 例，广泛期116 例；不吸烟或吸烟＜400 支/年136 例，吸烟≥400 支/年[10]66 例；手术11 例，未手术191 例；未化疗或化疗＜4 次74 例，化疗≥4 次128 例；未行胸部放疗127 例，行胸部放疗75 例。

1.2 资料收集 收集患者的一般资料，血常规、肝功能等实验室资料，临床分期，治疗方案。血红蛋白(hemoglobin,HGB)使用Sysmex XE-2000 型分析仪检测，LDH、ALB 使用HITACHI 7600 型号仪器检测。由美国退伍军人管理局肺癌研究组(Veterans Administration Lung Study Group,VALG)制定的SCLC方案进行临床分期[11]，病理类型、分化程度经病理科医师按1999 年世界卫生组织肺癌分类标准确认。

1.3 随访 对所有患者通过电话、电子病历系统及门诊等方法进行随访，末次随访时间为患者死亡或2018 年8 月。随访过程中失访5 例，死亡原因非SCLC及其相关并发症者3 例，最终实际纳入患者202 例。

1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。定量资料以表示。连续性变量使用受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线确定最佳界值进而转换为二分类变量资料[8]。Cox 比例风险回归模型单因素及多因素生存分析确定预后及独立预后因素，采用风险比(hazard ratio,HR)及其95%可信区间(confidence interval,CI)对多因素Cox比例风险回归模型进行展示，采用Kaplan-Meier 法绘制独立预后因素的生存曲线(Log Rank 检验比较两组患者OS 的差异)。采用χ2检验对各组间率进行比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 HBG、LDH、ALB、LAR 对患者1 年生存情况的预测作用ROC 曲线 HBG 94.00～174.00 g/L，平均(139.39±14.84) g/L；LDH 117.00～1 001.00 U/L，平均(280.87±140.80) U/L；ALB 30.80～53.00 g/L，平均(42.48±4.21) g/L；LAR 2.53～30.00，平均6.71±3.75；本组患者截止随访时：死亡179 例，存活23 例，OS为1～78 个月，平均(16.09±14.13)个月。本组患者各连续变量HBG、LDH、ALB、LAR 的最佳界值分别为137.50 g/L、268.5 U/L、39.85 g/L、6.155，其中LAR 的曲线下面积(area under curve,AUC)最大为0.649，预测作用最强(P＜0.05)(图1)。

图1 HBG、LDH、ALB、LAR 对患者1 年生存情况的预测作用ROC 曲线

2.2 Cox 回归模型单因素及多因素生存分析 单因素生存分析结果显示：病期、功能状态(performance status,PS)评分、手术、化疗、胸部放疗、LDH、ALB、LAR 是SCLC 患者的预后因素(P＜0.05)，将这些预后因素纳入Cox 回归模型进一步行多因素生存分析，结果显示病期、PS 评分、化疗、LAR 为影响患者OS的独立预后因素(P＜0.05)，并提示广泛期的患者死亡风险为局限期患者的2.938 倍(95%CI：2.053～4.205)，PS 评分≥2 分的患者死亡风险为PS 评分＜2 分患者的2.619 倍(95%CI：1.461～4.697)，选择化疗≥4 次患者的死亡风险为未化疗或化疗次数＜4 次患者的0.406(95%CI：0.290～0.570)，LAR≥6.155 的患者死亡风险为LAR＜6.155 患者的1.717 倍(95%CI：1.066～2.765)，见表1。

表1 Cox 回归模型单因素及多因素预后分析影响因素

2.3 Kaplan-Meier 法生存分析及生存曲线 截至末次随访时，局限期患者中位生存期为18 个月(95%CI：14.971～21.029)，总生存率为23.3%；广泛期患者中位生存期为9 个月(95%CI：7.496～10.504)，总生存率为2.6%，广泛期患者生存明显短于局限期(Log Rank χ2=54.053,P＜0.001)，见图2。LAR＜6.155 组患者116 例，中位生存期为15 个月(95%CI：13.138～16.862)，总生存率为15.5%；LAR≥6.155 组患者86例，中位生存期为8 个月(95%CI：5.729～10.271)，总生存率为5.8%，LAR≥6.155 组患者生存明显短于LAR＜6.155 组(Log Rank χ2=24.314,P＜0.001)，见

图2 病期、LAR 高低与患者生存期的关系曲线

2.4 LAR 水平与临床特征的关系 统计分析显示，LAR 高与患者病期、PS 评分、化疗、胸部放疗、ALB、LDH、生存情况相关(P＜0.05)，见表2。

表2 LAR 水平与临床特征的关系

3 讨 论

既往年龄、性别、吸烟指数、病期、治疗方式、PS评分、LDH、ALB 等指标用于评估SCLC 患者预后，敏感性、特异性差别较大。本研究发现，PS 评分、病期、化疗为影响患者OS 的独立因素。PS 评分反映患者身体机能状况，PS 评分≥2 分提示患者营养、免疫功能等身体机能处于较低状态，故预后不良，同时由图2。进一步分层生存分析，不同病期中LAR 高、低两组患者的生存期亦均有差异(P=0.005,P＜0.001)，见图3。于耐受性差，推迟或放弃化放疗，加重预后不良，因此PS 评分成为SCLC 患者的独立预后因素[10,12]。肿瘤病期是判断恶性肿瘤预后的重要指标之一，同样局限期SCLC 患者的生存期均明显较广泛期患者长。局限期患者以肿瘤完全缓解、降低复发转移率是治疗的目标，多选择化疗与放疗的联合治疗；多数广泛期患者治疗上选择姑息化疗为主，辅以放疗，部分广泛期患者仅予支持治疗，尽可能延长生存期，因此广泛期患者预后明显差于局限期。化疗是SCLC 治疗的基石，目前一线化疗方案为铂类联合依托泊苷或伊立替康，一般至少需要4 个周期[13]，本研究表明，选择化疗≥4 次者死亡风险为未化疗或化疗次数＜4 次者的0.406，与徐龙等[14]在局限期、在SCLC 的研究一致，均提示多周期(≥4 周期)化疗患者具有更高的生存率。

图3 不同病期中LAR 高低与患者生存期的关系曲线

本研究发现初治前LAR 是SCLC 患者OS 的独立预后因素之一，是一种潜在的预后标志物，且可用于指导临床个体化诊疗。LDH 是糖酵解途径中的重要关键酶之一，同时是恶性肿瘤负荷、生存预后的良好指标，参与肿瘤的发生发展，主要体现在细胞外基质中促进肿瘤转移，改变肿瘤炎性微环境，诱导肿瘤细胞发生免疫逃逸及耐药。T.B.DENG等[15]研究提示治疗前高LDH 水平的SCLC 患者的死亡风险是低水平的1.54 倍。全身炎症反应参与恶性肿瘤的发生发展，ALB 降低与全身炎症反应有关[16]，因此肿瘤进展进一步减少ALB 合成，患者营养水平和生活质量下降，手术风险增加，放化疗耐受力下降，故预后不佳。然而，LDH 和ALB 同时受多种非癌症疾病的影响，因此LAR 可将SCLC 患者的肿瘤负荷、乏氧、营养、免疫状态及全身炎症反应等情况一同纳入，从不同角度多方面评估肿瘤的基线数据，减少潜在基础疾病的影响，能更好地评估预后。本研究多因素生存分析结果显示，LAR 较LDH、ALB 能更客观地评估SCLC 患者预后，是OS 的独立预后因素之一，这也与J.F.FENG等[6]对食管鳞癌的研究结果一致。

本研究发现LAR 与患者病期、PS 评分、化疗情况、胸部放疗情况、生存情况等有一定的相关性。高LAR 提示患者肿瘤细胞糖酵解活跃、增殖快，同时患者营养状态差、全身炎症反应重，故患者多处于广泛期，患者对化疗、放疗耐受性下降，从而高LAR 组较低LAR 组的预后差。因此，治疗前LAR 的评估及治疗过程中持续检测对SCLC 患者临床治疗有潜在的指导价值，LAR 升高时无论局限期还是广泛期的SCLC 患者，均需更积极的营养支持。

总之，LAR 与SCLC 患者预后密切相关，是一个新的预后标志物，且获取便捷、廉价，具有较好的临床应用价值，可能有利于患者预后的改善及生存质量的提高。但本研究为单中心、回顾性研究，存在潜在选择偏倚、样本量不够等不足，故有待于大样本、多中心、前瞻性的研究进一步评估。