非酒精性脂肪性肝病患者合并2 型糖尿病对肝纤维化进展的影响*

张玲燕，吉祥，邵建国，姚登福，姚敏，施加加，彭婷瑜

(1 江苏省南通市第六人民医院内分泌科，南通 226011；2 南通大学医学院；3 南通大学附属南通第三医院消化内科；4 南通大学附属医院临床医学研究中心；5 南通大学医学院免疫学系；6 江苏省昆山市康复医院康复科)

肝脏是重要的代谢器官，在调节糖脂代谢的稳态中起着举足轻重的作用[1]。异常的肝脏脂肪代谢促进胰岛素抵抗，为非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)[国际上已于2020 年2 月更名为代谢相关脂肪性肝病(metabolism-related fatty liver disease,MAFLD][2]和2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的共同特征[3-4]。患有肝胰岛素抵抗的NAFLD 患者，其空腹血糖受损的风险较高，并伴有早期糖尿病；大多T2DM 患者经历非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver,NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)和其他更严重的肝病。NAFLD 与T2DM 间存在复杂的双向关系：NAFLD 的代谢紊乱导致了胰岛素抵抗及高胰岛素血症，而T2DM 也是NAFLD 的危险因素[5]，然而对NAFLD 合并T2DM 的肝纤维化程度及脂肪含量的研究较少。本文通过FibroTouch 技术，定量分析肝脏纤维化和脂肪肝形成的关联性，旨在探讨NAFLD 合并T2DM 对肝纤维化进展的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2016 年1 月—2019 年12 月期间在南通大学附属南通第三医院消化内科门诊及住院的NAFLD 患者272 例，其中单纯NAFLD 组140 例，NAFLD 合并T2DM 组132 例。进行回顾性横断面研究，并剔除病毒性肝炎、自身免疫性肝病、药物性肝损害、酒精性肝病(乙醇摄入量)及资料不全者。合并T2DM 患者符合1999 年WHO 糖尿病诊断标准。平均年龄(49.32±15.11)岁，其中男151 例，女121 例。本研究经南通大学附属南通第三医院医学伦理委员会批准(2015007)，研究对象均知情同意并签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 采集的病史资料包括：年龄、性别、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate transferase,AST)、体质量指数(body mass index,BMI)、肌酐(creatinine,Cre)、尿酸、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)、糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)、C 肽、C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)(生化分析仪：奥林巴斯AU2700)。

1.2.2 FibroTouch 技术检测 使用FibroTouch 瞬时弹性测定仪(无锡海斯凯尔医学技术有限公司,型号YZB/苏0437-204)检测肝硬度测定(liver stiffness measurement,LSM)弹性、肝超声衰减参数(ultrasound attenuation parameter,UAP)。纤维化指数＜10 为轻度；10～20 为中度；＞20 为重度。检测工具及方法：参考FibroTouch 用户手册进行，检测区域选择右侧腋前线至腋中线第7、8、9 肋间，连续检测，要求成功检测10 次，取中位数为最终结果，并以弹性(kPa)表示，无法取得检测值者为检测失败。偏差值大于中值数据1/3 及成功率＜60%被认为无效。注意事项：检测前首先利用影像引导探头选取右侧腋前线至腋中线第7、8、9 肋间进行扫描，避开肝组织中的囊肿、结节、血管等可能干扰检测准确率的部位进行肝脏弹性检测。

1.3 诊断标准 NAFLD 的诊断标准是基于肝脏脂肪积聚(肝脂肪变性)的组织学(肝活检)、影像学及血液生物标志物证据，同时合并超重/肥胖、T2DM、代谢功能障碍3 项条件之一。规定存在至少2 项代谢异常风险因素者为代谢功能障碍。

1.4 统计学方法 应用SPSS 21.0 软件进行统计分析，计量资料以表示，符合正态分布，采用t 检验或单因素方差分析，多因素分析采用Logistic 回归分析，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料比较 合并T2DM 患者在年龄、纤维化指数、ALT、AST、Cre、BMI、LDL、HbA1c、CRP 方面均较单纯NAFLD 患者高，而HDL、C 肽方面则低于单纯NAFLD 患者(P＜0.05，表1)。

表1 单纯NAFLD 组与NAFLD 合并T2DM 组临床资料的比较()

表1 单纯NAFLD 组与NAFLD 合并T2DM 组临床资料的比较()

2.2 NAFLD 合并T2DM 危险因素分析 以是否合并T2DM 为自变量，选定纤维化指数、脂肪化指数等15 个因变量进行Logistic 回归分析，显示纤维化指数、ALT、LDL、C 肽、HbA1c 差异均有统计学意义(均P＜0.05，表2)，可见ALT、LDL、HbA1c 升高是NAFLD合并T2DM 组的危险因素，而纤维化指数、C 肽是保护因素。

表2 NAFLD 合并T2DM 组的危险因素分析

2.3 NAFLD 伴纤维化患者的临床特点 与无纤维化组比较，纤维化组中Cre、LDL、HbA1c、尿酸、BMI显著增加，HDL、C 肽减少(均P＜0.05，表3)。

表3 NAFLD 合并T2DM 各亚组的临床特征比较()

表3 NAFLD 合并T2DM 各亚组的临床特征比较()

2.4 NAFLD 合并T2DM 纤维化的危险因素 将纤维化设定为因变量，将各亚组之间有统计学差异的自变量选入协变量进行有序多因素线性回归，结果提示HDL、C 肽为保护因素，HbA1c 为危险因素(P＜0.05，表4)。提示HDL、C 肽、HbA1c可作为T2DM 合并NAFLD 肝纤维化指数的重要临床指标。

表4 NAFLD 合并T2DM 组纤维化危险因素

3 讨 论

随着久坐行为和高脂肪、高热量饮食的盛行，具有相似病理特征的代谢疾病如肥胖、NAFLD 和T2DM 的发病率越来越高[5-6]。NAFLD 相关的病理生理包括肝异位脂肪沉积、炎症、内质网应激、氧化应激[7]，均加重肝胰岛素抵抗，促进高血糖、高脂血症等代谢紊乱，进而导致T2DM 的发生。因此减少肝脂质积累，改善肝胰岛素抵抗可能是预防NAFLD 并发T2DM 的有效途径。然而，这些病理过程的确切机制尚不完全清楚。既往研究[8-10]表明NAFLD 合并血糖升高患者的纤维化程度更为严重。本研究发现NAFLD 组中患T2DM 比例较高，达48.89%，与ALT、LDL、C 肽、HbA1c 因素相关，而合并组患者纤维化发生风险与HDL、C 肽、HbA1c 因素相关。

NAFLD 诊断主要依赖于有创的组织活检，但因患者众多且操作有创、成本大等因素，导致难以大规模开展，该类患者不能及时诊断，延误最佳治疗时机。对T2DM 患者的NAFLD 进行积极和系统的监测，以期获得潜在的早期治疗[11]。无创诊断NAFLD的标志物如外周血细胞角蛋白-18，其判断NASH，敏感性仅58%，特异性为68%，不能从NAFLD 患者中有效寻找出需要治疗的NASH 患者；临床研究[12]发现常用的纤维化评分如AST/ALT 比值、AST 与血小板比值指数、纤维化-4、非酒精性脂肪肝纤维化评分具有合理的特异性，但对于合并糖尿病患者的敏感性较差。

磁共振弹性成像(magnetic resonance elastography,MRE)在排除进展期纤维化方面显示出较高的预测价值，利用多参数磁共振测量磁共振质子密度脂肪分数，磁共振波谱等可有效识别更严重的NAFLD[13]，但缺点是价格昂贵。而基于超声原理的瞬时弹性成像能实数测定脂肪指数及肝纤维化指数，通过对肝纤维化的无创检测以评估组织弹性程度。因方法无创、便捷，与肝穿刺相比，瞬时弹性成像技术在肝脏纤维化的普通人群筛查、患者长期随访方面都更有优势。FibroTouch 则是用具体的数字，把之前肝穿刺时相对模糊的轻度、中度、重度的纤维化程度量化为具体的数字，方便临床判断和患者复查。氨基转移酶升高大部分原因是NAFLD 引起，远远高于乙醇、病毒、胆道疾病引起。在NAFLD 合并T2DM 组中ALT、AST、CRP 水平明显比单纯NAFLD 组高，考虑与合并组肝脏氧化应激及炎症反应增加有关；合并组Cre 水平较单纯NAFLD 组明显升高，提示肾功能受到影响。

肝脏是糖脂代谢的枢纽，肝纤维化时肝脏结构及功能均受到破坏从而导致血糖、血脂异常。单纯NAFLD 组与NAFLD 合并T2DM 组比较，TC、TG 无明显差异，HDL、LDL 有明显差异(TG 下降可能与内源性脂蛋白合成下降有关)。肥胖、脂质代谢异常、糖耐量异常是NAFLD 纤维化诱因，肝纤维化后导致肝糖摄取减少或肝糖原合成受损，进一步加重肝纤维化，恶性循环。纤维化对于肝病预后的影响较大，既往文献[14]提示NAFLD 合并T2DM 纤维化程度较单纯NAFLD 更高，但本研究提示肝脏纤维化可作为NAFLD 进展为NAFLD 合并T2DM 的保护因素，与既往研究结果有一定差异，需要思考的是：(1)Fibro-Touch 瞬时弹性超声测定结果是否受肝脏脂肪沉积、炎症等水平的影响；(2)FibroTouch 的结果是否仅能代表肝脏硬度，与肝脏穿刺病理组织测量的肝脏纤维化程度并不存在绝对的相关性；(3)本研究样本量偏小，可能导致结果偏倚，需进一步验证。

总之，NAFLD 与T2DM 的关系复杂且具有双向性。NAFLD 为T2DM 的进展提供了必要环境[15]，而T2DM 存在使肝病进展风险增加[16]，并有可能发展为NASH、肝硬化甚至肝癌[17]。临床T2DM 患者在肝脏相关并发症方面的筛查并不普遍，在慢性代谢性疾病进展中是一个潜在的被忽视的器官。本文样本量略小，数据可能存在偏倚，对NAFLD 与T2DM 间肝脂肪指数及纤维化指数的复杂相互作用的探讨，可为探索代谢疾病治疗提供依据。