西那卡塞联合骨化三醇或帕立骨化醇治疗尿毒症甲状旁腺功能亢进的疗效

张卫东,王金宝,邵云侠

1.皖南医学院附属弋矶山医院血液净化中心,芜湖 241000;2.芜湖市第二人民医院肾内科,芜湖 241000

尿毒症是由各种肾脏疾病引起的进行性肾功能不可逆减退,进而出现一系列症状和代谢紊乱的临床综合征,继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是尿毒症的一个重要并发症,可引起骨骼病变,影响患者预后[1-2]。尿毒症并发SHPT 将减少肾脏排磷、影响肠道钙吸收,因此,控制血磷、提高血钙水平是该病的主要治疗目标[3-4]。目前,相关指南推荐维生素D 受体激动剂作为首选治疗药物,药物类别的选择成为学者关注的焦点,骨化三醇属于活性维生素D 类药物,有助于调节钙磷代谢;帕立骨化醇可以选择性地激活维生素D 受体,抑制维生素D 水平不足引起的SHPT[5-6]。本研究将上述2种维生素D 受体激动剂联合西那卡塞用于尿毒症SHPT 患者的治疗中,为临床药物应用提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择医院收治的142例尿毒症SHPT 患者作为研究对象,采用随机数字表法分为A 组和B组,各71例,纳入标准:①因尿毒症在本院行透析治疗,透析时间＞3个月;②符合《慢性肾脏病矿物质和骨异常诊治指导》[7]和SHPT 诊断标准,经超声检查证实存在甲状旁腺体积增大,全段甲状旁腺激素（iPTH）＞600 ng·L-1;③入组患者对本研究知情同意。排除标准:①合并严重心、肝功能障碍;②合并恶性肿瘤;③原发性SHPT;④对研究用药过敏者;⑤合并血液、内分泌、免疫系统疾病者;⑥行肾移植手术;⑦中途退出研究者。脱落标准:①因过敏、严重不良反应退出研究;②依从性差,未按照规定用药;③不宜继续采用本研究用药方案;④自行要求退出研究;⑤临床资料收集不全,影响疗效判断。

1.2 治疗方法

2组均在本院行透析治疗,透析液为碳酸氢盐,血流量控制在250～280 mL·min-1,透析液流量为500 mL·min-1,每次4 h,每周2～3次,抗凝使用低相对分子质量肝素钠。A 组:在透析基础上,口服西那卡塞[协和发酵麒麟（中国）制药有限公司,规格:25 mg],起始剂量为25 mg,每日1次,在患者耐受基础上,逐渐调整为50 mg,每日1次;经透析通路注射骨化三醇（上海罗氏制药有限公司,规格:1μg）1μg,每周2～3次。B组:同A 组剂量口服西那卡塞,经透析通路注射帕立骨化醇（江苏恒瑞医药股份有限公司,规格:5μg）5μg,每周2～3次。2组均治疗12周。

1.3 观察指标

（1）2组治疗有效率。参考文献[8],将治疗后血清iPTH 降低＞75%定义为显效,血清iPTH 降低25%～75%定义为有效,血清iPTH 降低＜25%或升高为无效,治疗有效率=（显效例数+有效例数）÷总例数×100%;（2）2组甲状旁腺大小比较。受试者均于治疗前、治疗12周利用日立彩色多普勒超声（HI vision AVI-US）检查,取仰卧位,颈部完全暴露,记录甲状旁腺的大小（长×宽×厚）和个数;（3）2组甲状旁腺功能比较。治疗前和治疗12周,分别取患者空腹静脉血3 mL,以3 000r·min-1离心15 min,取上层清液,采用7060 型全自动生化分析仪（日本日立公司）检测血钙和血磷,采用放射免疫计数仪测定iPTH（试剂盒为美国DPC 公司产品）;（4）2组肾功能指标比较,治疗前和治疗12 周,检测血清尿酸（SUA）、肌酐（Scr）和尿素氮（BUN）水平;（5）2组血管钙化情况。包括血管钙化情况及心脏瓣膜钙化率,通过Aquilion型64排螺旋CT（日本东芝公司）对2组患者冠状动脉进行平扫,观察钙化面积及CT 峰值系数,根据钙化面积×CT 峰值系数,计算冠状动脉钙化评分（CACS）[9];用彩超（探头频率为3.5 MHz）检测心脏瓣膜钙化程度,若二尖瓣/主动脉瓣1个或多个瓣叶上可见1 mm 的强回声区,即可判断为心脏瓣膜钙化[10]。（6）2组治疗安全性比较,在治疗期间,统计2组患者出现肌痛、血压升高和胃肠道不适等不良反应的情况。

1.4 统计学方法

用SPSS 18.0统计软件处理研究数据,正态计量资料用描述,组间比较用独立样本t检验,治疗前后数据的比较用配对t检验,计数资料用率（%）描述,采用χ2检验,P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组基线资料

142例患者中,共135例完成试验,A 组67例完成试验,2 例更换药物种类,1 例因透析感染退出,1例未按照规定服药;B 组68例完成试验,1例中途要求退出试验,1例因透析感染退出,1例未按照规定服药。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 2组一般资料比较 （）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （）

表1 2组一般资料比较 （）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （）

2.2 2组治疗有效率

A、B 组治疗有效率分别为89.60%、91.18%,2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 2组疗效比较Tab.2 Comparison of the effect of treatment between the 2 groups

2.3 2组甲状旁腺大小比较

治疗12周后,2组甲状旁腺长、宽和厚均显著小于治疗前;B 组甲状旁腺长、宽和厚均显著小于A组,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组甲状旁腺大小比较 （）Tab.3 Comparison of the size of parathyroid glands between the 2 groups（）

表3 2组甲状旁腺大小比较 （）Tab.3 Comparison of the size of parathyroid glands between the 2 groups（）

注:与同组治疗前比较,*P＜0.05;与A组治疗后比较,#P＜0.05。

2.4 2组甲状腺功能比较

治疗12周后,2组血钙水平显著高于治疗前,血磷和iPTH 水平均显著低于治疗前;B组血钙水平显著高于A 组,血磷和iPTH 水平均显著低于A 组,差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2组甲状旁腺功能比较 （）Tab.4 Comparison of parathyroid function between the 2 groups （）

表4 2组甲状旁腺功能比较 （）Tab.4 Comparison of parathyroid function between the 2 groups （）

注:与同组治疗前比较,*P＜0.05;与A 组治疗12周后比较,#P＜0.05。

2.5 2组肾功能指标比较

治疗12周后,2组Scr和BUN 均显著低于治疗前,差异具有统计学意义（P＜0.05）,治疗后2 组SUA、Scr和BUN 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 2组肾功能指标比较 （）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （）

表5 2组肾功能指标比较 （）Tab.5 Comparison of renal function indexes between the 2 groups （）

注:与同组治疗前比较,*P＜0.05;与A 组治疗12周后比较,#P＜0.05。

2.6 2组血管钙化情况比较

治疗12周后,2组CACS评分均显著高于治疗前;治疗后B组CACS评分和心脏瓣膜钙化率均显著低于A组,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 2组血管钙化情况比较Tab.6 Comparison of vascular calcification between the 2 groups

2.7 2组治疗安全性

治疗期间,A 组胃肠道不适1例、血压增高2例、肌痛2例,B组胃肠道不适1例、肌痛2例,A、B组不良反应发生率分别为7.46%（5/67）、4.41%（3/68）,2组比较差异无统计学意义（P=0.453）,且所有患者症状轻微,可耐受,未影响治疗。

3 讨论

尿毒症患者由于肾脏代谢能力降低,1α羟基化酶的活性下降,维生素D 代谢产物的合成受阻,严重影响肠道钙吸收,加之肾脏排磷减少导致的血磷水平上升,共同刺激甲状旁腺激素（PTH）分泌,导致心血管、皮肤等多系统器官受累[11-12]。尿毒症SHPT 的治疗方式包括限制磷摄入、补充钙剂、维生素D 及手术,但补充钙剂或减少磷摄入无法从本质上纠正钙磷平衡,反而增加心血管不良事件发生的风险,而利用维生素D 类似物抑制PTH 分泌也有增加肠道磷吸收、致使高磷血症发生的风险[13-14]。

西那卡塞作为一种新型的钙敏感受体激动剂,可以直接激活甲状旁腺组织中的钙敏感受体（CaSR）,促进甲状旁腺中钙的吸收,从根本上抑制PTH 合成和分泌。研究[15]表明,与传统治疗药物相比,西那卡塞能更好地控制甲状旁腺激素、血钙、血磷水平,使其维持在目标范围内,且药物不良反应较少。本研究中,西那卡塞分别联合骨化三醇、帕立骨化醇治疗尿毒症SHPT 患者的疗效相当,考虑2 种药物作为维生素D 受体激动剂均有助于降低iPTH 水平,联合西那卡塞可调节体内钙磷代谢水平。值得注意的是,治疗12周,西那卡塞联合帕立骨化醇干预的尿毒症SHPT 患者甲状旁腺长、宽、厚以及血磷、iPTH 水平均显著小于或低于西那卡塞联合骨化三醇治疗的患者,血钙水平显著高于该组患者,提示西那卡塞联合帕立骨化醇对SHPT 患者体内钙磷平衡、甲状旁腺体积、iPTH 的调节作用优于骨化三醇,与既往研究有相似之处[16],考虑原因:帕立骨化醇作为选择性维生素D 类似物,用以激活维生素D 受体通路调节iPTH 水平,又可诱导p21分泌,达到抑制甲状旁腺增生的效果,对肠道钙重吸收和骨重塑影响不大;而骨化三醇虽可抑制iPTH 分泌,但长期使用有增加心血管钙化及骨病发生的风险[17-18],影响其临床应用,在抑制甲状旁腺增生、调节钙磷平衡方面的效用不及帕立骨化醇。动物实验表明[19-20],帕立骨化醇能促进胃肠道血钙的吸收,刺激降钙素的分泌,促进骨组织重建,抑制血管等外周组织的钙化。本研究中,治疗12周后,B组CACS评分、心脏瓣膜钙化率均显著低于A组,也验证上述观点,与骨化三醇相比,帕立骨化醇在抑制血管钙化方面的效果更佳。本研究中,2组治疗后不良反应发生率比较差异无统计学意义,提示西那卡塞联合帕立骨化醇、骨化三醇的治疗安全性较高。综上所述,西那卡塞联合帕立骨化醇干预治疗后,尿毒症SHPT 患者血磷、血钙、iPTH 及肾功能指标均得到显著改善,且血管钙化风险低于西那卡塞联合骨化三醇治疗。但本研究的不足之处在于治疗时间及预后随访时间较短,调查结果可能存在偏倚,有待进一步延长随访时间,探究2 种药物对尿毒症SHPT 患者心血管的影响。