沙库巴曲缬沙坦对高龄冠心病合并心力衰竭患者心室重塑的影响

吴丹娜,陈朝聪,徐文娟,胡 浪,余华军

1.儋州市人民医院药剂科,儋州 571700;2.海南医学院第二附属医院药剂科,海口 570216;3.儋州市人民医院病理科,儋州571700

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是心血管科常见的疾病之一,由于患者血管腔变狭窄或阻塞引起心肌缺血和缺氧,临床表现为呼吸困难、心前区压榨性疼痛[1]。心力衰竭是冠心病的严重表现或晚期阶段。冠心病合并心力衰竭加剧心功能减退、增加治疗难度[2]。随着我国老年化的加剧,冠心病合并心力衰竭患者逐年递增。沙库巴曲缬沙坦（诺欣妥）经多项研究证实可有效减轻左室收缩末期容积（LVESV）、左室舒张末期容积（LVEDV）,增加左室射血分数（LVEF）[3-6]。国外研究指南指出,对于传统药物治疗后临床症状未见好转且射血分数降低的患者,可以给予沙库巴曲缬沙坦,但对于长期使用药物的安全性尚待研究[7],我国相关指南提出可采用诺欣妥替代血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）（ACEI/ARB）类药物的替代治疗[8]。本文旨在研究诺欣妥对高龄冠心病合并心力衰竭患者心室重塑、血管内皮功能及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、可溶性生长刺激表达基因2（sST2）蛋白的影响,为今后临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择在儋州市人民医院（以下简称我院）治疗且确诊为冠心病合并心力衰竭的高龄患者122例,将研究患者根据收治时间进行编号并采用随机信封法分为研究组和对照组,每组61例。对照组按照指南指导方案给予治疗,研究组在对照组治疗的基础上给予诺欣妥联合治疗。研究组:男43例,女18例;年龄为60～89岁,平均（68.90±4.15） 岁,病程为4～10年,平均（6.09±1.31） 年。对照组:男44例,女17例;年龄为63～91岁,平均（69.24±4.63） 岁;病程为6～10年,平均（6.23±1.73） 年。2组患者在性别、年龄、病程、基础疾病状况等一般资料方面比较差异均无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性,见表1。所有患者均知晓该研究方案且签署同意书,该方案通过我院伦理委员会批准。

表1 2组患者一般临床资料比较 （n=61,）Tab.1 The comparison of general data between the 2 groups（n=61,）

表1 2组患者一般临床资料比较 （n=61,）Tab.1 The comparison of general data between the 2 groups（n=61,）

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准:（1）符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[9]规定的诊断标准,且确定是由冠心病引发的心力衰竭;（2）左心室射血分数（LVEF）＜50%,美国纽约心脏病学会（NYHA） 心功能分级Ⅱ～Ⅳ级、有症状的为射血分数降低的心衰（HFr EF）患者;（3）患者年龄＞60周岁;（4）家属及患者已了解本研究内容与目的,自愿参与研究。排除标准:（1）患有先天性心脏病、做过心脏手术的患者;（2）肝肾功能不全者;（3）存在ACEI/ARB药物禁忌证者;（4）研究过程中退出、数据不全者。

1.3 研究方法

所有患者均按照指南方案给予利尿剂、强心剂、扩张血管等对症治疗,研究组在对照组治疗的基础上加用诺欣妥（北京诺华制药有限公司）,患者停用ACEI/ARB药物后36 h,从小剂量开始治疗,每次50 mg,每日2次,每2～4周剂量增加1倍,逐渐增加到目标治疗剂量,每次200 mg,每日2次。

1.4 观察指标

（1）心功能测定:通过超声心电图检测患者治疗前后LVEF、LVESV、LVEDV、舒张期室间隔厚度（IVST）、舒张期左室后壁厚度（LVPWT）和左室质量指数（LVMI）等指标,采用HP5500型多普勒彩色超声诊断仪（惠普公司）检测,选择频率为2.5 MHz,采用改良双平面Simpson 法测量,每个患者检测3个心动周期,取平均值。（2）血管内皮功能指标检测:所有患者于治疗前后清晨空腹状态下,抽取血样4 mL,以3 000 r·min-1离心10 min,取上层血清冻存于-80℃待测。采用酶联免疫吸附（ELISA）法检测患者血清一氧化氮（NO）、一氧化氮合酶（NOS）和白细胞介素-6（IL-6）水平,试剂盒均购自美国R&D 公司。（3）血清神经内分泌激素及N 端前脑钠肽 （NTpro BNP）、IGF-1和sST2蛋白检测:所有患者分别于治疗前后,于清晨空腹状态下抽血,用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝处理后,以3 000 r·min-1离心10 min,取上层血清冻存于-80℃待测。采用ELISA 法检测患者血清中NT-pro BNP、IGF-1和sST2蛋白,试剂盒均购自美国R&D 公司。（4）临床疗效:临床症状及体征无变化或病情加重为无效;临床症状及体征有所改善,心功能改善1级为有效;临床症状及体征消失,心功能改善2级及其以上为显效。有效率=（有效例数+显效例数）÷总例数×100%。（5）比较2组患者治疗期间的心血管事件等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS 20.0软件分析。其中计量资料以（）表示,采用t检验。计数资料采用例数（%）表示,采用χ2检验。等级资料采用秩和检验,用U表示,P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的心功能比较

2组患者治疗前LVEF、LVESV 和LVEDV 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）;治疗后2组患者的LVEF、LVESV、LVEDV均较治疗前显著改善,且治疗后研究组LVEF、LVESV 和LVEDV 较对照组改善程度较大,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组患者临床心功能比较 （n=61,）Tab.2 Comparison of cardiac function between the 2 groups（n=61,）

表2 2组患者临床心功能比较 （n=61,）Tab.2 Comparison of cardiac function between the 2 groups（n=61,）

注:与治疗前比较,*P＜0.05。

2.2 2组患者治疗前后心室重塑指标比较

2组患者治疗前IVST、LVMI和LVPWT 比较差异均无统计学意义（P＞0.05）;治疗后2组患者的IVST、LVMI和LVPWT 均较治疗前显著改善,且治疗后研究组的IVST、LVMI和LVPWT较对照组改善程度较大,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 2组患者心室重塑指标比较 （n=61,）Tab.3 Comparison of the ventricular remodeling between the 2 groups（n=61,）

注:与治疗前比较,*P＜0.05。

2.3 2组患者治疗前后血管内皮功能指标比较

2组患者治疗前NO、NOS和IL-6比较差异均无统计学意义（P＞0.05）;治疗后2组患者的NO、NOS和IL-6较治疗前均显著改善,且治疗后研究组的NO、NOS较对照组提升更明显,IL-6较对照组降低更明显,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2组患者心室重塑指标比较 （n=61,）Tab.4 Comparison of the ventricular remodeling between the 2 groups（n=61,）

表4 2组患者心室重塑指标比较 （n=61,）Tab.4 Comparison of the ventricular remodeling between the 2 groups（n=61,）

注:与治疗前比较,*P＜0.05。

2.4 2组患者治疗前后血清蛋白表达水平比较

2组患者治疗前NT-pro BNP、IGF-1和sST2比较差异均无统计学意义（P＞0.05）;治疗后2组患者的NT-pro BNP、IGF-1和sST2均较治疗前显著改善,且治疗后研究组的NT-pro BNP、IGF-1和sST2较对照组改善程度更大,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 2组患者NT-proBNP、IGF-1和sST2指标比较 （n=61,）Tab.5 Comparison of NT-proBNP、IGF-1 and sST2 between the 2 groups（n=61,）

表5 2组患者NT-proBNP、IGF-1和sST2指标比较 （n=61,）Tab.5 Comparison of NT-proBNP、IGF-1 and sST2 between the 2 groups（n=61,）

注:与治疗前比较,*P＜0.05。

2.5 2组患者治疗有效率比较

治疗后研究组有效率明显高于对照组,差异有统计学意义（P＜0.05）。见表6。

表6 2组患者治疗有效率比较 （n=61）Tab.6 Comparison of treatment efficiency between the 2 groups（n=61）

2.6 2组患者不良反应发生率比较

治疗过程中,对照组患者2例发生肌肉疼痛,研究组未发生不良反应。2组不良反应发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

心力衰竭是我国常见的老年疾病,据统计我国已有1 370万患者,死亡率高达4.1%[10],其中超过75岁患者患病率有10%,且随着我国人口老龄化趋势心力衰竭患者呈增加趋势。该病主要由于患者心脏功能受损,泵血不足,导致心输出量减少继而引发一系列临床综合征,如呼吸困难、心律失常、水肿等。心力衰竭存在多种危险因素,全球大多数心力衰竭是由冠心病病变引发,冠状动脉粥样病变使血管堵塞,导致心肌缺血,进而引起心脏病变。因此,对于冠心病心力衰竭的治疗已成为心血管科的主要问题。

目前研究认为,心力衰竭的发生机制是心肌重构,心肌细胞肥大,导致心肌收缩力下降,左心室结构发生改变,心脏趋于球形变化,此外,神经内分泌系统也认为对心肌重构具有重要影响,如肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统激活,心房利钠肽（ANP）和B型利钠肽（BNP）的分泌增加等均会影响心肌重构[11]。因此,我国指南推荐的治疗药物主要为ACEI类、β受体阻滞剂、利尿剂等,通过抑制RAAS系统和交感神经降低射血分数从而达到治疗效果。随着对心力衰竭作用机制的深入研究,市场上逐渐出现新药。近年来,诺欣妥在临床广泛使用,为心力衰竭治疗带来了新希望[12]。诺欣妥是全球首个血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂,由诺华公司研发并于2015年批准上市[13],该药物为复方制剂,由缬沙坦和沙库巴曲构成,分别作用于不同靶点,通过拮抗血管紧张素Ⅱ受体和抑制脑啡肽酶发挥抗心力衰竭作用。但对于该药物在心力衰竭治疗方面的临床疗效需要更多的临床研究证实,已有部分心力衰竭指南将该药物加入治疗方案中。因此,本研究进一步验证该药物在高龄冠心病合并心力衰竭患者中的治疗效果。

研究结果显示,研究组患者的LVEF 较对照组显著升高,LVESV 和LVEDV 较对照组明显降低。说明诺欣妥对心功能改善作用显著,研究组患者IVST、LVPWT 较对照组明显减少,LVMI较对照组明显提高,证实了诺欣妥可改善心功能,阻碍心室重塑。此前,已有研究证实患者在使用诺欣妥3个月后左心室结构发生明显改变,尤其对射血分数影响较大[14]。诺欣妥的主要成分有缬沙坦,该药物属于ARB类,可以抑制RAAS 系统,另一成分为沙库巴曲,其具有抑制脑啡肽酶的作用,可以减少利钠肽降解,从而抑制心肌肥厚,降低心脏前后负荷,改善心室重构[13]。冠心病是心力衰竭的危险因素,冠心病患者主要病理表现为粥样斑块形成,其破裂后发生血栓,导致外周阻力增大,血流量降低,最终心脏负荷增加,心脏功能受损[15]。因此,改善血管内皮功能有助于减轻心脏负担,改善心功能。NO 和NOS 可通过阻碍血小板聚集、扩张血管等路径减少血管阻力,降低血管阻力可能性,炎症反应参与心血管病变,其中IL-6在机体炎症反应过程和免疫应答过程中发挥重要作用,其表达增加,会产生大量抗原物质,激活免疫应答反应[16]。本研究中研究组患者治疗后NO、NOS较对照组明显提升,IL-6 表达较对照组明显降低。说明诺欣妥可改善心血管内皮功能,减少炎症反应。NT-pro BNP是目前血清学鉴定心力衰竭的金标准,可用作心力衰竭治疗预后评估。NT-pro BNP 属于利钠肽家族成员之一,由心肌细胞分泌产生,在心室中的表达量远多于心房,心功能受损后,NT-pro BNP表达增加[17]。本研究中,患者治疗前的NT-pro BNP含量较高,治疗后所有患者的NT-pro BNP 表达减少,且研究组减少幅度明显大于对照组,说明诺欣妥通过抑制脑钠肽降解,缓解心力衰竭。sST2是在心肌受损时应激产生的一种心肌蛋白,已有研究显示,sST2对心肌梗死和心力衰竭具有预测价值[18]。研究发现,治疗后2组患者的sST2均明显降低,研究组较对照组降低更明显。IGF-1是一种通过内分泌、自分泌和旁分泌产生参与机体生理活动的心源性激素,具有保护心脏、增强心肌收缩、提高射血功能等重要作用,IGF-1表达水平改变与心脏功能受损密切相关[19-20]。本研究患者治疗后IGF-1分泌水平明显高于治疗前,且研究组患者增加水平显著高于对照组。说明诺欣妥可降低sST2 表达,提高IGF-1 表达,改善心肌功能。经治疗,研究组有效率明显高于对照组,且2组患者在治疗过程中不良反应事件比较差异无统计学意义。

综上所述,指南指导方案联合诺欣妥能通过提高LVEF、LVMI,降 低LVESV、LVEDV、IVST 和LVPWT 改善左心室心肌重塑,增强患者心功能。降低血清NT-proBNP及sST2水平,提高IGF-1水平,提高NO、NOS表达,降低IL-6表达,改善患者血管内皮功能,防治心血管事件发生。