达格列净联合依帕司他对2型糖尿病周围神经病变的效果

2022-05-07黄莉娜钟绍金卢金莲

西北药学杂志 2022年2期

黄莉娜,钟绍金,卢金莲

中南大学湘雅医学院附属海口医院药学部,海口 570208

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病患者较为常见的并发症之一[1]。长时间高血糖状态会导致患者血管病变以及神经病变,这也是导致DPN 发生的重要原因[2]。既往研究表明[3],血清脂氧素A4（LXA4）、内脏脂肪素（Visfatin）可以促进DPN 的发生。Visfatin能抑制一氧化氮合酶,从而减少血浆一氧化氮,引起血管内皮功能紊乱,使得营养神经血管发生病变,进而引起神经缺血缺氧。低水平LXA4可能参与了糖尿病微血管病变的发生,达格列净是新型钠葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂,可以作用于肾脏钠葡萄糖协同转运蛋白2,减少葡萄糖重吸收,能有效降低血糖。依帕司他治疗DPN 效果良好,针对不同程度DPN,能有效改善临床症状以及神经传导速度[4-5]。本研究旨在探究达格列净联合依帕司他对2型糖尿病周围神经病变患者血清LXA4及Visfatin水平的影响,为临床治疗提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性选取我院收治的2型糖尿病周围神经病变患者共96例,采用数字表法分为对照组和研究组,每组48例。对照组使用二甲双胍联合依帕司他治疗,研究组接受达格列净联合依帕司他治疗。研究组患者年龄为48～78岁,病程为1～7年;对照组患者年龄为45～78岁,病程为1～8年。2组患者性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性,见表1。所有患者均知晓该研究方案且签署同意书,该方案通过医院伦理委员会的批准。

表1 2组患者一般资料比较（n=48,）Tab.1 Comparison of general data between the 2 groups （n=48,）

1.2 纳入标准与排除标准

纳入标准:①符合《中国2 型糖尿病防治指南（2017年版）》中2型糖尿病诊断标准[6];②双下肢或者四肢存在周围神经病变症状;③临床症状表现为跟腱反应减弱、膝腱反应减弱,存在触压式灼烧感、疼痛感等;④肌电图显示神经传导速度明显减缓。排除标准:①1型糖尿病;②特殊类型糖尿病;②其他原因导致的周围神经病变、原发性神经功能障碍;④存在严重肝肾功能不全;③30 d内使用过二甲双胍、依帕司他、达格列净治疗;④依从性差者。

1.3 治疗方法

对照组使用二甲双胍联合依帕司他治疗,口服二甲双孤片（中美上海施贵宝之药有限公司,规格:0.5 g）,每日3次,每次0.5 g。口服依帕司他（扬子江药业集团,规格:50 mg）,每日3次,每次50 mg,连续服用12周。

研究组接受达格列净联合依帕司他治疗,依帕司他用量同对照组,口服达格列净（阿斯利康制药有限公司,规格:5 mg）,每日1次,每次5 mg,连续服用12周。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效评价治愈:血糖水平恢复正常,空腹血糖（FPG）为3.6～6.2 mmol·L-1,2 h 血糖（2 hPG）＜7.25 mmol·L-1,周围神经感觉正常,感觉神经传导速度（SNCV）和运动神经传导速度（MNCV）水平增加2 m·s-1以上;显效:血糖水平较治疗前明显改善,周围神经病变症状消失,MNCV、SNCV 水平增加1 m·s-1以上;有效:血糖水平较治疗前改善,周围神经病变症状基本消失,MNCV、SNCV 水平增加＜1 m·s-1以上;无效:血糖水平较治疗前未改善,周围神经病变症状无变化,MNCV、SNCV 水平较治疗前无变化。临床治疗总有效率=（治愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。

1.4.2 神经传导速度监测使用NDI-092型肌电图仪（上海海神医疗电子仪器有限公司）检测患者的正中神经、腓总神经的MNCV 以及正中神经、腓总神经的SNCV。

1.4.3 血糖水平以及糖化血红蛋白检测分别于治疗前及治疗后,让患者禁食8 h后抽取空腹静脉血,检测患者的FPG、2 hPG、糖化血红蛋白（Hb A1c）。采用HLC-723G8型糖化血红蛋白分析仪[希森美康医用电子（上海）有限公司]检测Hb A1c,采用C8000全自动生化分析仪（美国雅培公司）检测患者的FPG、2 h PG,严格按照说明书的标准进行操作。

1.4.4 氧化应激指标、血清LXA4及Visfatin水平检测分别于治疗前及治疗后,于清晨空腹状态下抽取患者静脉血,用乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝处理后,以3 000 r·min-1离心10 min,取上层血清冻存于-80℃待测。采用Thermo Fisher MK3酶标仪（美国塞默飞公司）以酶联免疫吸附（ELISA）法进行检测,检测患者血清中丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）以及环氧合酶-2（COX-2）、LXA4及Visfatin水平。试剂盒均购自美国R&D 公司,严格按照说明书的标准进行操作,控制批内差异＜10%,批间差异＜15%。

1.4.5 比较2组患者的不良反应观察并记录2组患者治疗期间的不良反应发生状况。

1.5 统计学方法

所有数据均采用SPSS 20.0软件分析。其中计量资料以（）表示,采用t检验;计数资料用例数（%）表示,采用χ2检验;等级资料采用秩和检验,用U 表示,均以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的临床疗效比较

研究组治疗有效率为95.84%,显著高于对照组的79.17%（χ2=6.096,P＜0.05）。见表2。

表2 2组临床有效率比较（n=48）Tab.2 Comparison of clinical effect between the 2 groups（n=48）

2.2 2组患者MNCV 和SNCV 水平比较

治疗前,2组患者的正中神经、腓总神经MNCV以及正中神经、腓总神经SNCV 比较差异无统计学意义（P＞0.05）;治疗后,2组患者的正中神经、腓总神经MNCV 以及正中神经、腓总神经SNCV 均显著增加（P＜0.05）,且研究组正中神经、腓总神经MNCV 以及正中神经、腓总神经SNCV 水平高于对照组（P＜0.05）。见表3和表4。

表3 2组患者正中神经、腓总神经MNCV比较（n=48,）Tab.3 Comparison of MNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

表4 2组患者正中神经、腓总神经SNCV比较（n=48,）Tab.4 Comparison of SNCV of median nerve and common peroneal nerve between the 2 groups（n=48,）

2.3 2组患者MDA、SOD 和COX-2水平比较

治疗前,2组患者的MDA、SOD 和COX-2水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）;治疗后,2组患者的MDA 和COX-2水平显著下降,SOD水平显著提升（P＜0.05）,且研究组患者的MDA 和COX-2水平低于对照组,SOD水平高于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 2组患者MDA、SOD和COX-2水平比较（n=48,）Tab.5 Tab.5 Comparison of the serum levels of MDA,SOD and COX-2 between the 2 groups（n=48,）

2.4 FPG、2 h PG、Hb A1c水平比较

治疗前,2组患者FPG、2 hPG、Hb A1c水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）;治疗后,2 组患者FPG、2 h PG、Hb A1c水平显著下降（P＜0.05）,且研究组FPG、2 hPG、Hb A1c水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表6。

表6 2组患者FPG、2 hPG、HbA1c水平比较（n=48,）Tab.6 Comparison of the serum levels of FPG,2 hPG and Hb A1c between the 2 groups（n=48,）

2.5 2组患者LXA4及Visfatin水平比较

治疗前,2组患者血清LXA4及Visfatin水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）;治疗后,2组患者血清LXA4水平提升,Visfatin水平显著下降（P＜0.05）,且研究组患者血清LXA4水平高于对照组,Visfatin水平显著低于对照组（P＜0.05）。见表7。

表7 2组患者的血清LXA4及Visfatin比较（）Tab.7 Comparison of serum LXA4 and Visfatin before and after treatment between the 2 groups（）

2.6 不良反应

对照组患者出现肌酐异常1例、丙氨酸氨基转移酶（ALT）异常1例,不良反应发生率为4.17%;研究组出现肌酐异常1例,不良反应发生率为2.08%。2组患者在治疗期间均未出现严重的不良反应。停药后均得到明显缓解,组间比较差异无统计学意义（χ2=0.344,P=0.557）。

3 讨论

糖尿病是临床上较常见的内分泌代谢性疾病,根据2011年国际糖尿病联盟报告显示[7],全球糖尿病患者人数高达3.66亿,其中约有2.8亿糖尿病患者属于高危人群,而2型糖尿病占90%～95%,糖尿病周围神经病变是最为常见的慢性并发症之一。KHAN N 等[8]研究指出,超过11%的糖尿病患者在确诊时,伴有周围神经病变。DPN 在1型糖尿病以及2型糖尿病患者中均可发生,发生率高达60%～90%。目前临床上尚不明确DPN 的发生机制,认为可能与体内长期高血糖黏贴、代谢紊乱、氧化应激状态持续等有关,其临床表现形式多种多样,尚无特异性治疗方法,也是影响患者生活质量的重要原因[9]。目前2型糖尿病周围神经病变多选择降糖药物联合依帕司他治疗,2种药物联合使用不仅能有效降低血糖,还能改善DPN,且药物不良反应较少,治疗效果较好[10]。

二甲双胍是治疗肥胖型2型糖尿病的首选药物,能有效减少肝糖原的产生,抑制葡萄糖的糖异生,降低空腹血糖,还能有效提升胰岛素敏感性,延缓小肠对葡萄糖的吸收。但二甲双胍在服用时极易出现胃肠道不良反应,导致整体疗效欠佳[11]。2型DPN 患者的临床症状表现为手足末端疼痛、麻木、发凉以及感觉异常,依帕司他是醛糖还原酶抑制剂,用于DPN的临床治疗,对醛糖还原酶具有选择性的抑制作用,能有效抑制患者红细胞中山梨醇的积累,改善神经功能障碍以及自觉症状[12]。达格列净是新型降糖药,属于钠-葡萄糖共转运体抑制剂,通过抑制钠-葡萄糖转运体,能促进肾脏内葡萄糖、钠等物质排出,改善代谢紊乱,进而抑制葡萄糖与钠的重吸收;达格列净通过该方式能抑制体内大部分葡萄糖,促进尿液中葡萄糖的排泄,能不同程度地降低FPG、餐后血糖、Hb A1c[13]。

目前,有大量临床研究证实了达格列净、依帕司他用于治疗2型DPN 的疗效[14-15]。结合本次研究结果,达格列净联合依帕司他与二甲双胍联合依帕司他的疗效进行对比,研究组治疗有效率为95.84%,显著高于对照组的79.17%,治疗后2 组患者的FPG、2 hPG、HbA1c水平显著下降（P＜0.05）,且研究组的FPG、2 h PG、Hb A1c水平显著低于对照组。治疗后,2组患者的正中神经、腓总神经MNCV 以及正中神经、腓总神经SNCV 均显著增加,且研究组正中神经、腓总神经MNCV 以及正中神经、腓总神经SNCV水平高于对照组。依帕司他目前是我国批准上市的唯一醛糖还原酶抑制剂,其针对1型以及2型DPN,均可有效地改善不同程度周围神经病变,改善神经传导速度;依帕司他主要通过抑制糖尿病患者的视网膜、红细胞以及坐骨神经中山梨醇的累积,进而提升自主神经机能以及MNCV,改善周围神经病变[16]。治疗后,2 组患者的MDA 以及COX-2 水平显著下降,SOD 水平显著提升,且研究组患者的MDA 以及COX-2水平低于对照组,SOD 水平高于对照组。氧化应激促进了DPN 发展,MDA 作为一种脂质过氧化物,能反映体内的过氧化水平,SOD 可以反映机体对自由基的清除能力,两者均可反映体内氧化应激损伤水平,结合研究结果,达格列净联合依帕司他治疗可有效降低MDA 水平,提升SOD 水平,下调COX-2的表达,进而改善2型DPN 患者体内氧化损伤水平。与赵丹等[17]的研究结果相似,均证实达格列净联合依帕司他治疗2型DPN 的有效性。

Visfatin最早于2005 年被发现,是一个由473个氨基酸序列组成的细胞因子,主要表达于心、肝、脾、内脏脂肪、肺组织等,预示着Visfatin 的多功能性[18]。目前已有研究指出[19-20],Visfatin参与了体内的糖脂代谢,具有胰岛素样降糖作用;Visfatin参与了尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸的生物合成,促进新生毛细血管的形成、血管平滑肌的成熟,Visfatin能上调内皮细胞黏附分子的表达,导致血管内皮功能紊乱,引起血管病变。研究证实[21],LXA4 参与了糖尿病微血管病变,DPN 患者体内LXA4水平降低,会导致周围神经传导速度减慢,认为LXA4可能是内源性糖尿病拮抗因子,参与糖代谢异常导致DPN 的发生。治疗前,2组患者血清LXA4及Visfatin水平比较差异无统计学意义;治疗后,2组患者血清LXA4水平提升,Visfatin水平显著下降,且研究组血清LXA4水平高于对照组,Visfatin水平显著低于对照组。随着疾病的发展,Visfatin可通过多种方式影响血管功能,导致神经轴突变性坏死、神经缺血缺氧,导致大血管受损,最终导致并加重DPN 的发生发展。不少研究也证实,Visfatin促进了2型DPN的发生[22]。LXA4因子的氧化应激作用于糖氧剥夺/再灌注损伤的星形胶质细胞,可增加血红素氧合酶1（HO-1）的表达,而HO-1可改善DPN,抑制神经元凋亡,从而改善周围神经病变[23]。达格列净联合依帕司他能降低Visfatin水平,提升LXA4水平,也证实了其联合应用治疗2型DPN 的有效性。

综上所述,2型DPN 患者采用达格列净联合依帕司他治疗,能有效控制血糖水平,改善周围神经病变临床症状,降低氧化损伤,改善临床疗效,血清LXA4水平显著升高,而Visfatin水平显著降低,且研究组更显著,安全性较好。受样本量限制,本研究结果有待扩大化的中心试验证实。