马来酸左旋氨氯地平分散片和苯磺酸氨氯地平片治疗高血压伴发心绞痛患者的疗效

兰 谋,马丹娜,尹 娟,李 萍,冯 平,彭源源*

1.重庆市北碚区中医院心血管二科,重庆 400700;2.天津市联勤保障部队第983医院麻醉科,天津 300143;3.重庆市北碚区中医院心血管一科,重庆 400700

高血压若未得到有效地控制,会导致病情加重引发动脉粥样硬化,进而诱发冠心病心绞痛（AP）,AP是冠心病患者冠状动脉粥样斑块破裂引起的血小板聚集,进而造成血栓大量形成,并引起不完全的阻塞性症状,临床发作更为严重,患者具有一定的猝死风险[1-2]。马来酸左旋氨氯地平分散片（玄宁）与苯磺酸氨氯地平片（络活喜）均是临床治疗高血压的常用药物,可发挥良好的降血压效果[3-4]。本研究选取高血压合并心绞痛患者作为研究对象,分别以玄宁及络活喜作为临床治疗方案,分析降压疗效、心绞痛症状改善情况和不良反应发生情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象为重庆市北碚区中医院接收并采用玄宁治疗的AP患者642例,并从同期接收并采用络活喜治疗的AP患者中选取642例。按照用药方式分为2组,分别为玄宁组及络活喜组。

1.1.1 纳入标准 年龄＞50岁;与《慢性稳定性心绞痛治疗指南要点》[5]中的AP诊断标准相符;与《中国高血压防治指南》[6]中的高血压诊断标准相符,血压持续或3次非同日血压测量收缩压（SBP）≥140 mm Hg和（或）舒张压（DBP）≥90 mm Hg;SBP≥140 mmHg及DBP＜90 mm Hg;除主动脉瓣病变引起的心绞痛;属于原发性高血压;患有长期心肌梗死病史;经血管造影（CAG）检查冠脉狭窄≥70%。所有患者均经医院CT冠状动脉成像（CTA）和CAG 检查确诊为冠心病;所有患者对试验内容知情并签署同意书。

1.1.2 排除标准 电子计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）和心脏彩超等检查结果只具有参考价值,不能作为冠心病的确诊标准;具有沟通障碍,不能与医护人员进行有效沟通的患者;继发性高血压患者;入组后存在降低入组可能性或提高入组复杂程度的患者;除本研究外还参与其他研究试验的患者。

1.1.3 病例脱落标准 因自身原因中途退出研究的患者;因出现严重不良反应停止研究转去其他科室救治的患者。将脱落病例划入病例脱落范围,持续跟进患者的治疗动态,缺失的病例无需补充。

1.1.4 各组患者基线资料 玄宁组31例患者因自身原因中途退出研究,络活喜组未出现病例脱落情况。玄宁组患者年龄为57～81岁,平均（68.6±10.7） 岁,男性276例,女性335例,吸烟患者142例,平均体质量指数（BMI）为（24.9±2.7）kg·m-2;络活喜组患者年龄为55～82 岁,平均（69.2±10.3） 岁,男性295例,女性347例,吸烟患者144例,平均BMI值为（24.7±2.8）kg·m-2。2组患者年龄、性别、BMI和吸烟史等基线资料比较差异无统计学意义（P＞0.05）,具有可比性。见表1。各项研究流程均符合《赫尔辛基宣言》相关要求,且所有参与研究的患者及家属均签署知情同意书,配合治疗和随访,试验在相关医学机构准许下进行。

表1 研究对象的基线特征 （）Tab.1 Baseline characteristics of the study subjects（）

表1 研究对象的基线特征 （）Tab.1 Baseline characteristics of the study subjects（）

表1 （续） 研究对象的基线特征 （）Tab.1 （Continued）Baseline characteristics of the study subjects（）

表1 （续） 研究对象的基线特征 （）Tab.1 （Continued）Baseline characteristics of the study subjects（）

注:*表示Fisher's确切概率法。

1.2 方法

1.2.1 治疗方案 所有患者参与研究前1周停服其他降压药物以及治疗心绞痛的药物,糖尿病患者可持续服用降糖药物。玄宁组晨起口服马来酸左旋氨氯地平分散片（规格:2.5 mg·片-1,石药集团欧意药业有限公司）,每次用药2.5 mg,每日1次。络活喜组晨起口服苯磺酸氨氯地平片（规格:5 mg·片-1,辉瑞制药有限公司）,每次5.0 mg,每日1次。持续治疗8周。当患者心绞痛发作时及时服用硝酸甘油（规格:0.5 mg·片-1）,每次0.5 mg。根据患者的血压变化情况适当调整药物剂量,必要时可加倍使用马来酸左旋氨氯地平分散片与苯磺酸氨氯地平片。

1.2.2 指标检测 晨起采集患者空腹静脉血5 mL作为样本,外周静脉血抗凝后在4℃以3 500 r·min-1离心10 min。离心完成后提取上层清液进行下一步操作。用胆固醇氧化酶法（COD-PAP 法）测定总胆固醇（TC）水平,用二氯甲烷-硅酸-变色酸法（Van Handel-Caslson）检测三酰甘油（TG）水平,用酶修饰法检测高密度脂蛋白（HDL）水平,用密度梯度超速离心法检测低密度脂蛋白（LDL）等指标水平,记录治疗后的各水平数据。

1.3 观察指标

（1）收集2组患者的基线资料,例如年龄、性别、吸烟史、脑血管病、心房颤动、心力衰竭、高脂血症和糖尿病等,并进行比较。（2）对比2组患者的降压疗效;对比2组患者治疗后的血脂水平,包括TC、TG、HDL和LDL。（3）实时记录2组患者每日的心绞痛发作次数以及症状发作时服用硝酸甘油的剂量,对比2组患者心绞痛症状改善效果。（4）对比2组患者的临床治疗结局事件,包括血压控制、主要心血管不良事件（MACE）和不良反应,MACE 事件包括充血性心力衰竭、卒中、终末期肾病以及心肌梗死、发生死亡、非致死性脑卒中、非致死性心肌梗死/不稳定型心绞痛、冠脉介入治疗/冠脉搭桥术、新发的心房颤动和主动脉夹层动脉瘤/周围动脉介入治疗/动脉手术（发生其一即为发生MACE）等,不良反应包括脑血管病、心房颤动、心力衰竭、周围血管病、高脂血症、下肢水肿、面部潮红、牙龈肿痛、头晕、头痛、疲劳、心悸、腹痛、恶心和嗜睡等。

1.4 疗效评估方法

1.4.1 血压达标定义 （1）一般高血压患者血压＜140/90 mm Hg,特殊高血压患者＜150/90 mm Hg。（2）特殊患者人群为年龄≥65岁的老年人,有效指标血压控制率定义:SBP 控制在150 mm Hg 以下且DBP控制在90 mm Hg以下。一般高血压患者人群为年龄＜65 岁的人群,有效指标血压控制率定义:SBP控制在140mmHg以下且DBP控制在90mmHg以下。高血压疗效评估[7]:DBP降低幅度超过10 mm Hg 并且恢复至正常范围或者DBP 下降20 mm Hg即为显效,DBP降低幅度低于10 mm Hg,但DBP恢复至正常水平或者DBP下降10～19 mmHg即为有效,DBP未出现明显降低即为无效。

1.4.2 心绞痛改善效果评估[8]未出现心绞痛或者发作次数减少幅度超过80%,硝酸甘油用量降低幅度超过80%即为显效,心绞痛发作次数以及硝酸甘油用量降低幅度均在50%～80%范围内,即为有效,心绞痛发作次数以及硝酸甘油用量降低幅度低于50%即为无效。

1.5 统计学方法

用SPSS 23.0统计软件包进行统计学分析。计数资料以率表示,组间比较采用χ2检验或Fisher's确切概率计算法检验;计量资料用（）表示,组间比较正态分布采用t检验,非正态分布采用秩和检验,用多因素Logistic回归模型分析玄宁对不良反应的影响,以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者的降压疗效比较

2组患者治疗后血压均明显低于治疗前,玄宁组患者降压效果明显高于络活喜组,治疗后玄宁组患者血压明显低于络活喜组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 2组患者的降压疗效比较 （）Tab.2 Comparison of the antihypertension efficacy between the 2 group patients（）

表2 2组患者的降压疗效比较 （）Tab.2 Comparison of the antihypertension efficacy between the 2 group patients（）

注:与治疗前比较*P＜0.05。

2.2 2组患者治疗后的血脂水平比较

2组患者治疗后的TC、TG、HDL 和LDL 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 2组患者治疗后的血脂水平比较 （）Tab.3 Comparison of the blood lipid levels between the 2 group patients after treatment（）

表3 2组患者治疗后的血脂水平比较 （）Tab.3 Comparison of the blood lipid levels between the 2 group patients after treatment（）

2.3 2组患者心绞痛症状改善效果比较

玄宁组患者心绞痛改善效果明显高于络活喜组,硝酸甘油用量明显低于络活喜组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表4。

表4 2组患者心绞痛症状改善效果比较 （）Tab.4 Comparison of the improvement effect between the 2 group patients with angina pectoris（）

表4 2组患者心绞痛症状改善效果比较 （）Tab.4 Comparison of the improvement effect between the 2 group patients with angina pectoris（）

2.4 2组患者的临床治疗结局事件比较

玄宁组患者不良反应发生率明显低于络活喜组,差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表5。

表5 研究对象结局事件的比较Tab.5 Comparison of outcome events among subjects

2.5 玄宁对不良反应影响的多因素回归分析

玄宁对不良反应影响的多因素Logistic回归模型分析结果显示,调整基线DBP、脑血管病、心房颤动、心力衰竭、周围血管病、高脂血症和糖尿病后,玄宁、基线DBP是可以降低不良反应发生率的保护因素,脑血管病是升高不良反应发生率的危险因素。见表6。

表6 玄宁对不良反应影响的多因素Logistic回归分析Tab.6 Multivariate Logistic regression analysis of the effect of Xuanning on adverse reactions

3 讨论

患心脑血管疾病的最重要危险因素之一就是高血压[9]。研究表明,高血压可显著增加缺血性心脏病、脑卒中、肾衰竭及主动脉和外周动脉疾病等靶器官损害的发生风险,是致残和致死的主要原因[10]。而高血压病情进一步加重诱发的心绞痛同样增加了患者临床治疗的难度。由局部缺血和缺氧引起的胸痛是主要症状表现,当心绞痛发作时,患者出现血压升高、心率加快和心律不齐等症状,其中比较明显的诱发因素较多,例如运动量过高、情绪激动、暴食和感冒,具有反复发作的临床特点[11-12]。高血压合并心绞痛临床药物治疗方案必须在控制血压的前提下防治AP。本研究结果显示,应用玄宁与络活喜的2组患者,其治疗后的血压以及心绞痛症状均得到明显改善,并且玄宁组患者的降压疗效以及心绞痛症状改善效果明显高于络活喜组患者,硝酸甘油用量明显低于络活喜组,2组患者的血脂水平未出现明显变化,组间差异不显著。分析其作用机制为:治疗高血压的关键是松弛血管平滑肌,进而扩张冠状动脉与外周小动脉,发挥降低血压的效果[13-14]。氨氯地平为钙离子拮抗剂,限制血管平滑肌细胞的钙离子流入,扩张平滑肌,降低外周血管阻力,达到降低血压的目的,另外通过抑制心肌细胞的钙离子流入,舒张冠脉血管,改善患者的心绞痛症状,同时可以激活LDL 受体进而减少血脂,抑制胶原合成过程,起到抗动脉粥样硬化的重要作用,降低心绞痛发作风险[15-16]。玄宁相比于络活喜,其优势在于可长时间发挥降压作用,并且具有较高的稳定性,对人体的胰岛素、血糖和血脂等指标水平造成明显影响,因此具有较高的安全性,不会增加患者发生不良反应的风险[17]。

玄宁组患者的不良反应发生率明显低于络活喜组。主要原因是络活喜含有左旋体以及右旋体2个含量相等的对应体,但只有左旋体可以对人体平滑肌细胞和心肌细胞的L 型钙离子通道产生作用,发挥一定的降压效果,左旋体产生的降压效果约是右旋体的1 000倍,用2.5 mg的左旋体可获得服用5 mg氨氯地平片的降压效果,右旋氨氯地平不但对降压无明显作用,反而会增加不良反应的发生风险,去除右旋体可以在保证降压效果的前提下降低不良反应,而马来酸左旋氨氯地平在发挥良好的降压以及改善心绞痛症状的基础作用上降低了不良反应的发生风险[18-19]。

本研究对不良反应影响的多因素回归模型分析结果显示,马来酸左旋氨氯地平分散片是舒张压上升和脑血管病发生率降低的保护因素,其主要原因可能是该药对昼夜血压变化进行有效调控,减轻了长期处于高血压状态对心血管系统造成的负担,降低了血压水平异常对心脏和肾脏等重要器官造成的损伤。马来酸左旋氨氯地平分散片具有极高的血管选择性,并且生物活性较高,对肾血管、脑血管和冠状动脉具有针对性,可发挥一定的利尿和抗粥样硬化作用,进而大大降低了心肌耗氧量过大和冠脉粥样硬化诱发心绞痛的风险,同时降低了血压异常造成的脑血管损伤,间接程度上降低了脑血管损伤进一步加重引发脑血管疾病的风险。

总之,相比于络活喜,玄宁在高血压合并心绞痛患者临床治疗中可获得更好的降压效果,并且可有效地预防心绞痛发作,降低不良反应发生率,是长效、安全和方便的抗高血压与抗心绞痛药物,在高血压合并心绞痛患者中具有极高的适用性,值得推广使用。