罗沙司他口服治疗肾性贫血效果观察

谷茜，景三辉，吴歌

1 郑州大学第一附属医院肾脏内科，郑州450052；2 菏泽市立医院肾脏内科

慢性肾脏病（CKD）是以肾功能逐渐丧失为特征的慢性进展性疾病，最终将导致终末期肾脏病［1］。随着慢性肾功能下降，促红细胞生成素（EPO）生成减少、尿毒症毒素累积、微炎症状态、营养不良及继发性甲状旁腺功能亢进等因素均可促进肾性贫血发生［2-3］。流行病学显示，随着CKD 进展，贫血发生率逐渐升高［4］。终末期肾脏病患者贫血的发生与病死率及心血管并发症独立相关［5］。目前，肾性贫血推荐治疗方法包括口服或静注铁剂及促红细胞生成素刺激剂（ESAs）和静注红细胞等，然而传统治疗方式在获益的同时伴随不良反应。ESAs 可有效纠正肾性贫血，从而带来心血管、生活质量以及生存率的获益，但EPO 抵抗成为肾性贫血的治疗难点，因此需要更高剂量的ESAs 来改善贫血，而高剂量的ESAs与CKD 患者病死率及心血管事件风险增加有关［6］。罗沙司他是新型口服低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂，其通过模拟人体低氧环境促进EPO合成从而改善贫血，并通过降低铁调素水平增加细胞内铁的利用率［7-8］，在临床试验中发现效果明显优于EPO［9-10］。2020年6—12月，我们采用罗沙司他口服治疗肾性贫血患者66例，取得良好效果。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取郑州大学第一附属医院收治的肾性贫血患者121 例。纳入标准：①年龄在18～80 岁（含18 岁，不含80 岁）；②近半年内未改变肾脏替代治疗方式；③定期规律随访，具有良好的依从性；④自愿参加本研究，期间未使用其他具有治疗贫血效果的药物。排除标准：①严重营养不良，大出血病史，患有严重血液系统、心血管系统、消化系统、内分泌系统及肿瘤等相关疾病；②原发或合并系统性红斑狼疮、ANCA 相关性血管炎等自身免疫性疾病并处于活动期；③对促红素及罗沙司他不良反应大，无法耐受。所有患者按照治疗方法不同分为两组。观察组66例，男44例，女22例；年龄（45.98±13.8）岁；RBC（3.12 ± 0.61）×1012/L，红细胞压积0.28（0.08）；非透析状态24 例（36.4%），血液透析12 例（18.2%），腹膜透析30 例（45.5%）。对照组55 例，男31 例，女24 例；年龄（44.71 ± 13.7）岁；RBC（3.24 ± 0.55）×1012/L，红细胞压积0.29（0.07）；非透析状态20 例（36.4%），血液透析13 例（23.6%），腹膜透析22 例（40.0%）。两组一般资料无统计学差异，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，所有入选对象均知情同意。

1.2 罗沙司他及rHuEPO 联合琥珀酸亚铁应用方法 ①罗沙司他：根据体质量选择起始剂量：透析患者为每次100 mg（45 ～60 kg）或120 mg（≥60 kg），非透析患者为每次70 mg（45～60 kg）或100 mg（≥60 kg），口服给药，每周3次。根据患者复查的血红蛋白（Hb）进行个性化调整。共治疗24周。②rHuEPO 联合琥珀酸亚铁：使用rHuEPO 的患者均按照《肾性贫血诊断与治疗中国专家共识（2018 修订版）》［11］进行标准化治疗，均使用济脉欣（6 000 IU）皮下注射治疗，非透析患者初始剂量为75～100 IU/（kg·周），透析患者初始剂量为100～150 IU/（kg·周），每周分2～3次给药，均采取皮下注射方式，并根据患者复查的Hb 水平、Hb 变化速率、心功能、血压等进行个性化调整；同时联合口服琥珀酸亚铁（0.1 g），3 片/d，共治疗24 周。③其他治疗：非透析患者根据患者病情由临床医生调整治疗方案。所有血液透析及腹膜透析患者均进行规律透析，并根据患者具体情况进行个性化调整，腹膜透析患者均为持续不卧床腹膜透析。无论哪种透析方式，均有临床医师调整方案保证患者达到充分透析。期间不排除其他治疗方案，包括降压药物、钙磷调节药物、降糖药物、心血管药物等。

1.3 观察指标及观察方法 收集治疗前及治疗后4 周、24 周以下指标。贫血治疗达标：110 g/L≤Hb＜120 g/L。Hb：采用比色法，绝对铁缺乏状态［12］为转铁蛋白饱和度＜20%、铁蛋白＜100 ng/mL，炎症状态为CRP＞5 mg/L、CRP≤5 mg/L；血清铁：铁三嗪比色法；铁蛋白：化学发光免疫分析法：UIBC：双试剂自动化分析法；TIBC：酶联免疫分析法；CRP：酶联免疫吸附法。低密度脂蛋白：超速离心法；左室内径、室间壁厚度、射血分数：常规心脏多普勒超声。不良反应：血压升高、高钾血症。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件。呈正态分布的计量资料以-x±s表示，比较采用t检验；呈非正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，比较采用非参数分析。计数资料比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗4、24 周达标率（达到肾性贫血治疗靶目标的人数/总人数×100%）比较 观察组治疗4、24 周达标率分别为28.8%（19/66）、36.4%（24/66），对照组分别为20.0%（11/55）、20.0%（11/55），两组治疗24周达标率比较，P均＜0.05。

2.2 两组治疗前后Hb、血清铁、铁蛋白、UIBC、TIBC、CRP 水平比较 治疗前后Hb、血清铁、铁蛋白、UIBC、TIBC、CRP水平比较见表1。

表1 两组治疗前后Hb、血清铁、铁蛋白、UIBC、TIBC、CRP水平比较［M（Q1，Q3）］

2.3 两组治疗前后绝对性铁缺乏状态下Hb 比较 治疗前后绝对性铁缺乏状态下Hb 比较见表2。

表2 两组治疗前后绝对性铁缺乏状态下Hb比较（g/L，±s）

表2 两组治疗前后绝对性铁缺乏状态下Hb比较（g/L，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别观察组对照组n 18 22绝对性铁缺乏状态下Hb治疗前95.78±18.24 94.14±16.06治疗4周98.37±19.49*#110.00±17.66*治疗24周113.59±16.13*#106.51±13.69*

2.4 两组治疗前后炎症、非炎症状态下Hb比较 两组治疗前后炎症、非炎症状态下Hb比较见表3。

表3 两组治疗前后炎症、非炎症状态下Hb比较（g/L，±s）

表3 两组治疗前后炎症、非炎症状态下Hb比较（g/L，±s）

注：与同组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05；炎症状态下观察组26例，对照组16例；非炎症状态下观察组40例，对照组39例。

组别观察组对照组炎症状态下Hb治疗前93.24±16.76 86.49±19.60治疗4周100.24±13.73*#105.00±16.04*治疗24周116.80 ±16.12*#99.91±12.82*非炎症状态下Hb治疗前96.58±18.32 94.10 ±17.12治疗4周101.06±24.15*#111.38±19.73*治疗24周111.08±17.91*#103.47±15.02*

2.5 两组治疗24 周低密度脂蛋白、左室内径、室间壁厚度、射血分数比较 两组治疗24 周低密度脂蛋白、左室内径、室间壁厚度、射血分数比较见表4。

表4 两组治疗24周低密度脂蛋白、左室内径、室间壁厚度、射血分数比较M（Q1，Q3）

2.6 两组不良反应比较 观察组发生血压升高6例（9.1%）、高钾血症6例（6.1%）例，对照组分别为18例（32.7%）、1 例（1.2%），两组血压升高率比较，P＜0.05。

3 讨论

肾性贫血是CKD 常见并发症之一，随着CKD 进展，肾性贫血发生率也随之升高，CKD-5期患者贫血发生率为90%以上。肾性贫血治疗目前仍是CKD患者综合治疗中重要的一环，对于提高生活质量及改善预后等方面具有重要意义。肾性贫血的传统治疗方法包括输血、铁剂治疗、ESAs治疗等，然而在获益的同时其不良反应仍让人无法忽视。铁是Hb 合成的基本原料，CKD 患者普遍存在铁吸收及利用障碍，并随肾脏病进展逐渐加重。铁平衡紊乱是肾性贫血的一大特征，绝对性铁缺乏和功能性铁缺乏是治疗肾性贫血的主要挑战，补铁已成为治疗肾性贫血的重要组成部分［13］。其中绝对性铁缺乏患者首先推荐铁剂治疗，而功能性铁缺乏患者由于慢性炎症状态及铁调素的异常升高导致铁剂治疗效果差［14］。口服铁剂虽使用方便安全，但其生物利用度低，胃肠道反应重。静脉注射铁剂与CKD 患者感染、心血管事件及死亡风险增加相关。外源性注射ESAs 可有效改善肾性贫血，其中rHuEPO 是一种基因重组DNA 合成品，可与骨髓细胞特异位点结合，促进红系祖细胞增殖、分化和成熟，从而改善贫血。然而ESAs的应用可引起高血压、血管通路血栓及高钾血症等多种不良反应。而且由于CKD 患者存在慢性炎症和铁代谢紊乱，后者通过减缓红细胞成熟、缩短寿命、增加胃肠道出血风险等引起ESAs 低反应性，因此需要更高剂量ESAs 应用，然而高剂量的ESAs与CKD 患者的死亡率及心血管事件风险增加有关，甚至可能会促进肿瘤发展。

罗沙司他作为脯氨酰羟化酶抑制剂，可以通过稳定低氧诱导因子-1（HIF-1）亚基活性刺激肝脏及肾脏内源性EPO 产生来刺激造血［15］，而不是外源性ESA 给药导致的间歇性高Hb水平，而且还可以通过增加铁吸收、动员铁储备、增加铁转运等纠正肾性贫血。对比ESAs，罗沙司他模拟人体生理水平，不仅治疗效果稳定，还避免了大剂量ESAs导致的不良反应，并作为口服制剂大大提升了患者的依从性［16］。3期临床试验发现，在非透析CKD 患者中，罗沙司他改善贫血效果更显著，透析CKD 患者中，罗沙司他同ESAs 相比也可达到非劣质效果。进一步研究发现，无论是否铁充足，罗沙司他治疗效果均优于ESAs，且可明显减少静脉补铁量，不受慢性炎症状态影响。对于功能性铁缺乏患者，罗沙司他也可以不受慢性炎症影响，并通过有效降低铁调素改善功能性铁缺乏，从而纠正肾性贫血［17］。罗沙司他也可显著改善CKD 患者的脂代谢紊乱，从而降低心血管事件的风险。

本研究显示，两组患者用药之后Hb水平均较治疗前明显升高，两组间在治疗4 周时Hb 改善情况无明显差异，提示短期内罗沙司他与促红素治疗肾性贫血疗效无显著差异。治疗24 周，观察组Hb 水平明显高于对照组，两组间治疗贫血达标率也具有显著差异，提示可能长期使用罗沙司他疗效明显优于对照组。观察组治疗后铁蛋白和不饱和铁结合力水平较治疗前下降，总铁结合力治疗较治疗前升高，提示罗沙司他可以有效改善CKD 患者的铁代谢紊乱。本研究中通过比较绝对铁缺乏状态下两组间Hb 改善情况，发现两组间疗效无显著差异，提示使用罗沙司他治疗期间不联合使用铁剂的治疗效果不优于EPO联合铁剂治疗组。在微炎症状态及非炎症状态下，罗沙司他疗效和促红素无显著差异。在24 周，两组间及两组内心血管相关指标比较分析均未见明显差异，但其长期效果有待进一步研究。在药物不良反应上，罗沙司他高钾血症发生率低于对照组，但两组间无统计学意义。既往罗沙司他临床实验发现，高钾血症发生率高于对照组，现有研究倾向于HIF 是一种转录介导的由有氧代谢到无氧代谢的转换，由此产生的糖酵解增加导致乳酸过量从而产生组织酸化，而酸中毒可以导致高钾血症［18］。临床观察中促红素可能会引起严重的高血压甚至加重原有的高血压，而罗沙司他高血压发生率明显低于对照组。本研究也有许多不足之处。其一，本研究纳入的患者人数较少，结果可能会出现偏差，需进一步扩大研究数据。其二，当前对于绝对性铁缺乏及功能性铁缺乏的诊断尚不充分，对于患者是否存在绝对性或功能性铁缺乏无明确金标准，分析结果可作为进一步参考。

总之，罗沙司他和ESAs 均可以改善CKD 患者的肾性贫血，且与ESAs 比较，罗沙司他治疗肾性贫血效果短期内并不优于EPO，长期使用疗效明显优于促红素。罗沙司他也可有效改善CKD 患者的铁代谢紊乱，且其改善贫血效果不受慢性炎症状态影响。