2型糖尿病合并代谢性炎症综合征的危险因素

李雪松，赵立峰，刘英，刘冠英，江霞

1 天津医科大学一中心临床学院内分泌科，天津300381；2 天津市南开区体育中心街社区卫生服务中心

近年来，随着生活方式的改变和人口老龄化的加重，我国2 型糖尿病（T2DM）患病率从1980 年的0.67%递增至2017 年的11.0%，占世界患病总人数的四分之一［1］。预计到2 045 年，全球糖尿病患病人数将增长至6.29亿［2］。针对T2DM，临床上常使用口服药物、注射降糖药辅助以饮食、运动干预进行治疗［3］。近年多项研究［4-6］发现，T2DM 患者常伴有亚临床炎症和慢性低度炎症，同时炎症常与代谢性疾病存在显著相关性。基于此，胡仁明等［7］提出了代谢性炎症综合征（MIS）的概念，并发现T2DM 患者是该综合征的高发人群。较单纯T2DM 患者，T2DM 合并代谢综合征患者全身均处于微炎症状态，糖脂代谢失常，血糖和内环境稳定控制难度较大，治疗难度更高［8］。既往研究大多集中于T2DM 其他并发症危险因素，尚缺乏针对T2DM 合并代谢综合征患者的独立危险因素及潜在治疗靶点的探讨［9］。本研究分析了T2DM 合并MIS的危险因素，并以此作为出发点探讨其潜在治疗靶点，为该疾病的防治提供新的方向与理论依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019 年4 月—2020 年6 月天津医科大学一中心临床学院收治的T2DM 患者110例。纳入标准：①两组均符合T2DM 的诊断标准（《中国2 型糖尿病防治指南》2017 年版［10］）；②观察组符合MIS 的诊断标准［7］，即至少合并以下2 项疾病：a：T2DM，b：BMI≥25 kg/m2（即超重或肥胖），c：非酒精性脂肪肝，d：动脉粥样硬化；③患者可配合进行相关检查；④临床病历资料齐全；⑤患者自愿加入本研究，且患者及其家属知晓研究目的与流程，并签订知情同意书。排除标准：①个人史中有饮酒史；②妊娠期或哺乳期妇女；③心血管、肝、肾等系统存在严重疾病；④存在原发性凝血功能障碍；⑤存在神经系统疾病或精神障碍；⑥合并原发性恶性肿瘤；⑦中途退出。剔除标准：纳入后非病情变化或治疗原因而未按实验方案完成治疗的病例。脱落标准：所有符合纳入标准的患者均有权随时退出临床试验，无论何时何因退出，只要没有完成临床试验全程观察，均为脱落病例。患者根据有无合并MIS 分为观察组（57 例，合并MIS）和对照组（53 例，未合并MIS）。本研究方案符合本院伦理学标准，并获得了本院研究伦理委员会批准，且患者及其家属签订知情同意书。

1.2 研究方法 ①一般临床资料记录：回顾性调查110 例T2DM 患者的病历，采用双人双录入的形式整理为Epidate 数据库。包括以下内容：性别（男，女）、年龄、病程（＜1 a，≥1 a）、T2DM 并发症（糖尿病周围神经病变，糖尿病肾病，糖尿病视网膜病变）、体质量指数（BMI）、腰臀比、收缩压、舒张压。②入院前血糖水平检测：检测两组患者入院时的糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖（FBG）、餐后2 h 血糖（P2hBG）水平。③入院后指标观察：于患者入院后的第2天早晨采集其空腹肘静脉血2～3 mL，3 500 r/min 离心10 min获取上层血清。使用贝克曼生化分析仪检测血清中总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、甘油三酯（TG）、游离脂肪酸（FFA）、总胆红素（TB）、C反应蛋白（CRP）。

1.3 统计学方法 采用SPSS22.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以±s表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验；采用多因素Logistic 回归分析方法分析T2DM 合并MIS 的危险因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 T2DM 合并MIS 的影响因素分析结果 观察组男33 例、女24 例，年龄25～70（55.03 ± 12.24）岁，病程＜1 a 6 例（10.53%）、≥1 a 51 例（89.47%），周围神 经 病 变9 例（15.79%）、糖 尿 病 肾 病13 例（22.81%）、糖尿病视网膜病变11例（19.30%）、无并发症24 例（42.11%），BMI（27.09 ± 8.81）kg/m2，腰臀比（0.98 ± 0.14），收缩压（16.23 ± 2.62）kPa、舒张 压（11.12 ± 0.74）kPa，HbA1c8.34% ± 0.76%，FBG（7.42 ± 0.36）mmol/L，P2hBG（15.48 ±1.22）mmol/L，TC（4.81 ± 0.54）mmol/L，LDL-C（2.78±0.46）mmol/L，HDL-C（0.98±0.11）mmol/L，TG（4.89±1.12）mmol/L，FFA（0.66±0.14）μmol/L，TB（0.87 ± 0.08）μmol/L，CRP（1.28 ± 0.57）mg/L；对照组男30 例、女23 例，年 龄26～68（53.61 ±11.27）岁，病程＜1 a 11 例（20.75%）、≥1 a 42 例（79.25%），周围神经病变7 例（13.21%）、糖尿病肾病14 例（26.42%）、糖 尿 病 视 网 膜 病 变11 例（20.75%）、无并发症21 例（39.62%），BMI（20.43 ±6.24）kg/m2，腰臀比（0.91±0.07），收缩压（15.84±1.33）kPa、舒 张 压（10.78 ± 0.89）kPa，HbA1c8.51% ± 0.82%，FBG（7.46 ± 0.34）mmol/L，P2hBG（14.96±1.31）mmol/L，TC（4.52±0.47）mmol/L，LDL-C（2.15±0.33）mmol/L，HDL-C（1.18±0.26）mmol/L，TG（1.57±0.69）mmol/L，FFA（0.23±0.05）μmol/L，TB（6.23 ± 1.41）μmol/L，CRP（0.32 ± 0.04）mg/L；两组病程、BMI、腰臀比及血清LDL-C、TG、FFA、CRP、TB水平比较，P均＜0.05。

2.2 T2DM 合并MIS 的危险因素分析结果 以组间比较有统计学意义的病程、BMI、腰臀比及血清LDL-C、TG、FFA、CRP、TB水平为自变量，以是否合并MIS作为因变量，多因素Logistic 回归分析结果显示，高BMI、腰臀比及血清TG、TB、CRP 水平是T2DM 合并MIS的独立危险因素（P均＜0.05）。详见表1。

表1 T2DM合并MIS的危险因素分析结果

3 讨论

T2DM 是指由于胰岛β 细胞分泌胰岛素不足或靶细胞对胰岛素不敏感而引发的代谢性疾病［11］。目前我国T2DM 患者人数较多，且随着饮食结构的改变，T2DM 合并痛风患者逐年递增［12］。T2DM 现已成为继心血管病和肿瘤之后，第3 位威胁人们健康和生命的非传染性疾病。MIS的定义于2006年首次被提出，人体内的营养物质或者代谢过剩物质可以触发一种慢性低度炎症反应。研究［7］证实，MIS是由一组巨噬细胞极化介导的血管、胰岛、肝脏、脂肪细胞的炎症损伤的代谢性疾病，该综合征的本质是巨噬细胞介导的慢性低度炎症。肥胖患者体内的脂肪组织巨噬细胞和其他免疫细胞较正常体质量的人群明显增多。过量免疫细胞可分泌额外的炎症细胞因子，进而诱发慢性低度炎症。与此同时，过度分泌的炎症因子会增加胰岛素抵抗，从而诱发T2DM、非酒精性脂肪性肝病等的病理过程。2016年胡仁明等［7］进一步明确了“MIS”这一概念，并开始将患有4种代谢性疾病中2 种或2 种以上的患者诊断为MIS。相比于单一的T2DM 患者，T2DM 合并MIS 患者体内糖类脂类含量较高，并伴有大量炎症因子［13］。针对此类患者，临床上尚缺少系统的用药指导。用药不当可对患者的血管内皮造成直接损伤，继而导致远期心脑血管事件发生。基于此，本研究综合分析了T2DM 合并MIS 患者的独立危险因素，并重点分析了其潜在治疗靶点。

既往多项研究表明，T2DM 患者的发生发展过程中涉及炎症反应和代谢异常。本研究发现，两组T2DM 患者的性别、年龄、并发症、收缩压、舒张压、HbA1c、FBG、P2hBG、TC 和HDL-C 水平差异无统计学意义；而观察组患者的病程、BMI、腰臀比、血清LDL-C、TG、FFA 水平均显著性高于对照组，观察组患者的血清TB 水平显著性低于对照组；多因素分析发现，高BMI、腰臀比、血清TG、TB 均是T2DM 合并MIS 的独立危险因素。究其原因，TB 是一种在血液中各种亚型中发现的四吡咯色素，即与葡萄糖醛酸（直接胆红素）结合，与血清白蛋白（间接胆红素）和未结合（游离胆红素）结合，与包括T2DM 在内的慢性炎症疾病发展密切相关。TB 可被降解形成胆红素氧化物，其中间产物可能会降低胆红素的作用；血红素加氧酶-1 和血红素加氧酶-2 可调控胆红素的稳定性，进而预防炎症性疾病［14-15］。此外，胆绿素是血红素加氧酶亚型催化降解血红素的代谢产物，可转化为胆红素，胆红素与核因子红细胞2p45 相关因子2 结合，起介导细胞保护作用［16］。一项Meta 分析表明，TB 水平与高血糖、血脂异常和肥胖呈负相关［17］。已有研究［18］表明，TB 可升高胰岛素敏感性和葡萄糖摄取，进而减少葡萄糖积累和降低高血糖的发生率，揭示了TB水平下降降低了葡萄糖摄取，增加了糖尿病的发展。因此，TB 的抗氧化、抗炎和抗脂肪特性使其逐渐成为与T2DM 和代谢综合征相关的炎症性疾病的潜在治疗靶点。本研究还发现，CRP也是T2DM合并MIS 的独立危险因素，并且观察组患者的血清CRP 水平显著性高于对照组。究其原因，CRP 是机体非特异性免疫的重要环节之一，其通过与配体（凋亡与坏死的细胞，或入侵的细菌、真菌、寄生虫等的磷酰胆碱）结合，激活补体和单核吞噬细胞系统，将载有配体的病理物质或病原体清除［19］。JEBUR等［20］发现，CRP基因多态性是T2DM发病的危险因素之 一。陈 吉 等［21］对126 例T2DM 患 者 研 究 发 现，T2DM 合并MIS 患者的血清CRP 水平显著高于普通T2DM 患者，且Logistic 回归分析也显示了CRP 是独立危险因素。李鑫等［22］对1 014 例T2DM 患者调查发现，合并MIS 患者的BMI 和血清CRP 水平显著性升高，且高血清CRP 水平和高BMI是T2DM 合并MIS的独立危险因素。这与本研究结果具有一致性。

总之，T2DM 合并MIS 的危险因素是高BMI、腰臀比及血清TG、TB、CRP 水平，其中TG、TB 和CRP可能是其潜在治疗靶点，临床可针对其采取相对应的措施。