超声联合血清VEGF、TSGF检查对分化型甲状腺癌的诊断价值及与临床病理特征的相关性

王珊珊，戚建国，王洲，李健，任永凤，殷延华

(亳州市人民医院超声科，安徽 亳州 236800)

甲状腺癌是临床常见的头颈部恶性肿瘤，根据组织学特征可分为分化型甲状腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)和未分化型甲状腺癌。流行病学研究[1-2]发现，约90%甲状腺癌患者为DTC。与胰腺癌、胆管癌和肺癌等其他恶性肿瘤相比，甲状腺癌的恶性程度较低，早期确诊后行外科手术治疗，可明显改善患者预后[3]。超声检查是临床诊断DTC的重要手段，具有较高的诊断准确率，且没有辐射，但单纯的超声检查仅依靠影像学进行判断，无法对机体内环境进行评估，临床仍存在一定的误诊及漏诊率[4]。血管内皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是一种促血管生成因子，可促进血管内皮细胞的迁移增生，加速新生毛细血管形成；肿瘤特异性生长因子(tumor specific growth factor，TSGF)对肿瘤血管增生及血管网形成起重要作用。研究[5-6]表明，二者参与了甲状腺癌的发生发展，是评估肿瘤侵袭、转移及患者预后的重要指标。本研究旨在探讨超声联合血清VEGF、TSGF检查对分化型甲状腺癌(DTC)的诊断价值及与DTC临床病理特征的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2019年1月至2021年8月亳州市人民医院收治的151例DTC患者为研究组，63例甲状腺结节患者为对照组。观察组患者再依据腺癌类型分为甲状腺乳头状癌组(PTC组，n=106)和甲状腺滤泡状癌组(FTC组，n=45)。本研究经院伦理委员会审核批准，患者知情同意。观察组与对照组患者性别、年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)临床检查符合甲状腺结节、PTC和FTC的诊断标准[7]，临床表现为结节增长迅速、肿块质地坚硬，有甲状腺癌家族史或个人头颈部外放射史；存在典型超声征象，PTC超声表现为实性低回声，边缘模糊或有毛刺、成角，纵横比>1，微钙化等；FTC超声表现为实性低回声，也可呈现等回声或高回声，内部回声多不均匀，可伴有钙化等；组织病理学检查显示FTC可见包膜侵犯；(2)患者性别不限，年龄≥18岁；(3)均接受彩色多普勒超声检查，且临床、影像学资料完整。排除标准：(1)合并其他恶性肿瘤患者；(2)合并严重感染性疾病、血液系统疾病或自身免疫疾病患者；(3)既往存在甲状腺手术史患者。

表1 观察组与对照组患者一般临床资料比较

1.2 方法

1.2.1 超声检查 采用LOGIQ E9、迈瑞等彩色多普勒超声仪对患者进行超声检测，探头为高频线阵探头，探头频率为5～18 MHz。患者取仰卧位，充分暴露颈部，对双侧甲状腺实施全方位、多切面扫查，观察甲状腺的病变特征，病灶边界(清晰或不清晰)、病灶形态(规则或不规则、是否为垂直生长)、病灶内部结构(结节内实性成分和囊性成分的构成状况)、病灶内部回声(结节的实性成分的回声水平)、钙化(无钙化、微小钙化或粗大钙化)、后方回声特征(结节后方回声水平的改变)、周围组织浸润(有无甲状腺外侵犯)和血流(边缘血管型与中央血管型的有无组合)等，并观察甲状腺周围有无肿大淋巴结。

1.2.2 血清VEGF和TSGF检测 取患者入院后次日清晨空腹肘静脉血5 mL，3 500 rpm离心10 min，分离血清，低温下保藏待测。采用酶联免疫吸附法检测患者血清VEGF和TSGF水平，使用仪器为酶标仪(Bio-RAD550型，美国Bio-RAD公司)及配套试剂盒，操作严格按说明书进行。

1.3 观察指标

(1)观察组与对照组患者超声检查表现；(2)观察组与对照组的超声检查结果、血清VEGF及TSGF水平；(3)PTC组和FTC组超声检查结果、血清VEGF及TSGF水平；(4)血清VEGF和TSGF水平与DTC临床病理特征的关系；(5)超声联合VEGF、TSGF检测对DTC的诊断价值。超声、血清指标(VEGF和/或TSGF)检测结果均为阳性为联合诊断阳性，其中VEGF≥21 pg/mL为阳性，TSGF≥72 μg/mL为阳性。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 观察组与对照组患者超声检查表现

对照组患者超声表现为结节形态规则，边界清晰，结节内多呈等回声或高回声，少数表现为低回声，内部无钙化或粗大钙化；PTC超声表现为病灶形态不规则，边界模糊，纵/横>1，内部以低回声为主，可见“砂砾状”钙化体，部分周边见低回声晕；FTC超声表现为病灶形态规则，边界较PTC光整，大多数纵/横<1，内部回声呈等回声或低回声，分布不均，内可见散在钙化灶或粗大边缘性钙化，部分周边见低回声晕。见图1。

2.2 观察组与对照组患者超声检查结果、血清VEGF及TSGF水平比较

观察组与对照组超声检查不同病灶边界、形态、内部结构、回声、钙化、周围组织浸润与甲状腺周围淋巴结肿大患者的占比比较，差异有统计学意义(P<0.05)；不同血流患者占比差异无统计学(P>0.05)。观察组患者血清VEGF、TSGF水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 观察组与对照组患者超声检查结果、血清VEGF及TSGF水平比较

2.3 PTC组与FTC组患者超声检查结果、血清VEGF及TSGF水平比较

PTC组与FTC组超声不同病灶边界、形态、回声、钙化患者的占比比较，差异有统计学意义(P<0.05)；不同血流、甲状腺周围淋巴结肿大患者的占比差异无统计学意义(P>0.05)。PTC组患者血清VEGF、TSGF水平低于FTC组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 PTC组与FTC组患者超声检查结果、血清VEGF及TSGF水平比较

2.4 血清VEGF和TSGF水平与DTC临床病理特征的关系

血清VEGF、TSGF水平与肿瘤的侵袭、转移能力有关，且肿瘤越大、发生淋巴结转移患者血清VEGF、TSGF水平越高(P<0.05)；血清VEGF、TSGF水平与患者性别、年龄和TNM分期无关(P>0.05)。见表4。

表4 血清VEGF和TSGF水平与DTC临床病理特征的关系

2.5 超声联合血清VEGF、TSGF对DTC的诊断价值

超声诊断DTC的准确率为83.44%，灵敏度为87.39%，特异度为72.50%，阳性预测值为89.81%，阴性预测值为67.44%；超声联合血清VEGF、TSGF诊断DTC的准确率为91.39%，灵敏度为94.74%，特异度为81.08%，阳性预测值为93.91%，阴性预测值为83.33%。联合检测的诊断结果与病理诊断的一致性高于超声诊断(Kappa值=0.765、0.585，P<0.05)。见表5。

表5 超声联合血清VEGF、TSGF 对DTC的诊断价值

3 讨论

目前，DTC的诊断方式主要为病理穿刺活检，但其为有创操作，同时受取材部位的影响，存在一定的误诊率[8]。随着影像学技术的发展，超声检查凭借其经济、无创、操作简单、敏感性高等特点，已成为DTC的首选检查方法。值得注意的是，部分肿瘤超声表现复杂，仅靠主观判断难以对肿瘤进行准确的鉴别。有学者[9]指出，在超声诊断的基础上增加其他实验室指标检测，有助于提高DTC的临床检出率。VEGF是一种高度特异性的促血管内皮细胞生长因子，具有促进血管内皮细胞增殖、迁移，增加血管通透性等作用，与多种癌症的发生发展关系密切。TSGF与恶性肿瘤的血管形成有关，其水平异常变化，可反映组织肿瘤的进展情况[10]。而目前有关血清VEGF、TSGF在DTC早期诊断中的价值研究报道较少。

本研究超声检查结果显示，观察组与对照组不同病灶边界、形态、内部结构、回声、钙化、周围组织浸润及甲状腺周围淋巴结肿大患者占比存在差异(P<0.05)；观察组患者血清VEGF、TSGF水平高于对照组(P<0.05)，提示DTC患者存在血清VEGF、TSGF水平异常升高现象，与甲状腺良性结节超声征象存在明显不同。彩色多普勒超声分辨率较高，可从形态方面对甲状腺病变进行诊断，吴华臣等[11]应用彩色多普勒超声对DTC患者进行术前诊断，发现DTC患者的病灶形态不规则、病灶边界欠清晰、多数存在沙粒样钙化块，与良性甲状腺结节的超声征象有明显不同。沙粒样钙化与结节联系紧密当癌细胞快速分裂、增殖时，会使组织增生变性，形成钙盐沉积，在超声诊断过程中较为清晰地显示，本研究结果也证实这一结论。肿瘤的生长和转移需要新生血管，VEGF可通过结合相应受体激活血管生成信号通路，调控血管内皮细胞增殖、血管结构分化与改建，使肿瘤细胞增殖、浸润和转移；TSGF可参与血管内皮细胞信号通路的功能级联反应，加快肿瘤组织血管增生，促进血管网形成[12]。VEGF和TSGF的高表达为肿瘤血管新生提供了良好微环境，在促进肿瘤增殖分化的同时，能加速淋巴管的生成，最终导致肿瘤淋巴结转移，致使肿瘤恶性发展。

根据组织学来源，DTC可分为PTC和FTC，其中PTC属低度恶性肿瘤，是DTC中最常见的病理类型[13]。本研究结果显示，PTC组与FTC组不同病灶边界、形态、回声、钙化患者占比存在差异，与吕彦利等[14]的研究结果一致，提示超声检查可有效区别PTC和FTC。与PTC相比，FTC的恶性程度更高，新生血管数更多且呈杂乱非均匀性排列，在肿瘤增殖分化过程中更易形成微小钙化块；此外，FTC由分化程度不同的滤泡构成，分化良好的滤泡外部存在包膜，形态上更为规整，反映到超声中更多地表现为边界清晰、形态规则、回声多样化、不均质肿块等[15]。PTC组患者血清VEGF、TSGF水平低于FTC组(P<0.05)，且二者水平与肿瘤的侵袭、转移能力有关，肿瘤越大、发生淋巴结转移，其血清VEGF、TSGF水平越高，进一步证实了血清VEGF、TSGF水平与DTC的进展及恶性程度关系密切。对超声联合血清学检测诊断DTC的应用价值研究发现，超声联合血清VEGF、TSGF诊断DTC的准确率、灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值均高于超声单独诊断(P<0.05)。尽管超声可通过病灶的形态规律、边界情况及血流信号等对DTC作出诊断，但由于微小病灶、多源性结节缺乏特征性声像图，临床极易发生误诊；此外，对于内部回声呈混合性的囊实团块病灶，超声诊断准确率也较低。血清VEGF、TSGF检测可量化评估DTC的发生发展，弥补了超声检查的不足，从而提高临床诊断准确率。因此，临床可在超声检测的基础上通过测定血清VEGF、TSGF水平对DTC进行诊断，并对DTC的分型、临床分期、淋巴结转移等进行评估，进而为治疗方案的调整提供参考依据。

综上所述，DTC患者的超声表现、血清VEGF、TSGF水平存在异常，血清VEGF、TSGF水平与DTC患者肿瘤的侵袭、转移能力有关，超声联合血清VEGF、TSGF检测可提高DTC诊断的准确性。