二甲双胍联合胰岛素治疗妊娠期糖尿病对妊娠结局和半胱氨酸及胱抑素C的影响

刘学铭，彭舟丽，陈瑞瑞，范思新

（北京市顺义区医院，北京 101300）

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）是一种临床产科常见的妊娠期合并症，Gao等[1]报道中国GDM 患病率为13.4%～26.7%，且呈现逐年升高趋势。若未采取有效治疗，会导致患者出现流产、早产、妊娠期高血压、羊水过多、巨大儿、胎儿窘迫、胎死宫内、新生儿窒息、新生儿低血糖等不良结局，严重威胁母婴健康[2]。胰岛素用于治疗GDM较成熟，但孕中晚期胰岛素抵抗增加，单纯应用胰岛素效果不理想。二甲双胍作为胰岛素增敏剂，已常规应用于糖尿病患者，但在GDM中应用较少[3-4]。基于此，本研究旨在探究二甲双胍联合胰岛素治疗妊娠期糖尿病对妊娠结局、半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、胱抑素-C（cystatin，Cys-C）的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2018 年6 月至2020 年6 月本院收治的100 例妊娠期糖尿病患者作为研究对象，随机分为联药组与单药组，每组50例。单药组年龄22～38 岁，平均（29.13±2.35）岁；孕龄31～40 周，平均（34.13±4.22）周。联药组年龄23～37 岁，平均（29.23±2.39）岁；孕龄32～39 周，平均（34.21±4.32）周。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。本研究已通过本院伦理委员会审核批准。

纳入标准：符合妊娠期糖尿病的诊断标准[5]：75 g口服葡萄糖耐量试验、服糖后1、2 h血糖达到或超过5.1、10.0、8.5 mmol/L；产妇接受二甲双胍、胰岛素等治疗；产妇及家属均知情同意并签署知情同意书。排除标准：合并严重心、肝、肾、血液及内分泌系统疾病产妇；存在严重意识障碍，精神病史产妇；妊娠前即有糖代谢异常疾病产妇。

1.2 方法 单药组给予门冬胰岛素注射液（NovoNordisk A/S，国药准字J20150072，规格：3ml∶300 IU），用法用量：初始计量为0.3 IU/（kg·d），三餐前30 min皮下注射，后期可根据产妇血糖水平酌情调整剂量。联药组在单药组基础上联合盐酸二甲双胍片（中美上海施贵宝制药有限公司，国药准字H20023371，规格：0.5 g×20 s）治疗，每次0.5 g，每天早晚两次随餐口服。两组均连续治疗至妊娠结束。

1.3 观察指标 ①测量两组产妇治疗前1 d及治疗结束后血清Hcy及Cys-C含量。②比较两组产妇妊娠结局，包括剖宫产、早产、妊娠期高血压、胎膜早破。③比较两组新生儿结局，包括低血糖、黄疸、窒息、巨大儿。

1.4 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件分析数据，计量资料以“±s”表示，组间比较采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组产妇治疗前后Hcy、Cys-C 水平比较 治疗前1 d，两组产妇Hcy、Cys-C水平比较差异无统计学意义；治疗后，联药组Hcy、Cys-C 水平均低于单药组（P＜0.05），见表1。

表1 两组产妇治疗前后Hcy、Cys C水平比较（±s）Table 1 Comparison of Hcy and Cys C levels between the two groups of pregnant women before and after treatment(±s)

表1 两组产妇治疗前后Hcy、Cys C水平比较（±s）Table 1 Comparison of Hcy and Cys C levels between the two groups of pregnant women before and after treatment(±s)

注：Hcy，半胱氨酸；Cys-C，胱抑素-C

组别联药组（n=50）单药组（n=50）t值P值Hcy（µmol/L）治疗前14.51±0.32 14.52±0.61 0.103 0.918治疗后8.14±0.38 10.71±0.44 31.258 0.000 Cys-C（mg/L）治疗前1.38±0.21 1.39±0.54 0.122 0.903治疗后0.61±0.13 0.96±0.16 12.005 0.000

2.2 两组产妇妊娠结局比较 联药组剖宫产、早产、妊娠期高血压及胎膜早破发生率均低于单药组（P＜0.05），见表2。

表2 两组产妇妊娠结局比较[n（%）]Table 2 Comparison of maternal pregnancy outcomes between the two groups of pregnant women[n（%）]

2.3 两组新生儿结局比较 联药组新生儿低血糖、窒息、黄疸、巨大儿发生率均明显低于单药组（P＜0.05），见表3。

表3 两组新生儿结局比较[n（%）]Table 3 Comparison of neonatal outcomes between the two groups of infants[n(%)]

3 讨论

妊娠期糖尿病病因不明，可能与胰岛素抵抗有关，临床上治疗GDM 常采用胰岛素。门冬胰岛素是首个被美国FDA 和中国CFDA 批准用于妊娠期的速效人胰岛素类似物，具有起效快、峰值高、作用时间短等优势，可更好地控制餐后血糖[6-7]。但长期应用胰岛素可能发生低血糖、体质量增加、屈光不正等不良反应，孕中晚期胰岛素抵抗增加，胰岛素需要量增加，可能发生胰岛素抗药性等不良反应[8-9]。二甲双胍是一种胰岛素增敏剂，通过抑制肝糖生成，增加无氧酵解，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，可提高胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗。二甲双胍与胰岛素联合用于治疗GDM，可减少胰岛素用量，减轻胰岛素抗药性，有助于控制产妇体质量。本研究结果显示，联药组剖宫产、早产、妊娠期高血压及胎膜早破发生率均低于单药组（P＜0.05）。联药组新生儿低血糖、窒息、黄疸、巨大儿发生率均明显低于单药组（P＜0.05），与曲昌华[10]的研究结果一致。但二甲双胍由于分子量低，可自由通过胎盘，服用后胎儿脐带血及羊水中药物浓度与母血中相似，因此，需进一步研究应用二甲双胍对新生儿的远期影响。

Hcy 是一种人体内的含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢的中间产物，临床已证实Hcy 为心血管疾病的独立危险因素。李茂宇等[11]研究发现，Hcy 是影响母婴不良结局发生的独立因素，监测妊娠期糖尿病孕妇血Hcy比监测单次血糖可能更有助于判断不良结局的发生风险。Cys-C在所有有核细胞中均能合成并稳定分泌，经肾脏代谢，Cys-C 可引起炎症反应，促进动脉粥样硬化形成。有研究[12]发现，血Csy-C可反映GDM患者的早期肾损伤情况，作为GDM早期肾损伤的实验室标记物。张慢添等[13]研究指出，Hcy、Cys-C是监测产妇GDM病情进展的可靠指标。本研究结果显示，治疗后，联药组Hcy、Cys-C 水平均低于单药组（P＜0.05），表明监测Hcy及Cys-C可评估妊娠结局。

综上所述，二甲双胍联合胰岛素治疗妊娠期糖尿病产妇效果显著，能有效降低不良妊娠结局发生率及产妇体内Hcy、Cys-C 水平，值得临床推广应用。