预防性抗病毒治疗对乙型肝炎表面抗原阳性非小细胞肺癌患者肝功能及乙型肝炎病毒再激活的影响

李艳红，赵敏，崔慧敏，张雪莲

驻马店市中心医院感染性疾病科，河南 驻马店 463000

肺癌作为呼吸科常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率均居恶性肿瘤首位且呈上升趋势[1]。根据细胞类型，可将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌患者占比可达80%[2]。相关统计分析显示，在中国非小细胞肺癌患者中合并乙型肝炎者较多，其中乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）阳性的患者占12%[3]。近年来的研究证实，很多类型的肿瘤患者在接受放化疗后乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染率会增加，一方面是由于机体的细胞免疫功能下降，增加了感染风险，另一方面是由于化疗药物对细胞的毒性损坏了机体的防御功能，从而使病菌更易侵袭[4-6]。研究表明，抗病毒治疗可有效缓解抗肿瘤治疗导致的肝损伤[7]，但目前关于抗病毒药物在非小细胞肺癌治疗期间能否引起肝损伤及抑制HBV再激活的研究仍存在争议。本研究分析了预防性抗病毒治疗对HBsAg阳性非小细胞肺癌患者肝功能及HBV再激活的影响，旨在为HBsAg阳性非小细胞肺癌患者提供更好的治疗方案，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2017年3月至2019年3月于驻马店市中心医院接受治疗的HBsAg阳性非小细胞肺癌患者的病历资料。纳入标准：①经病理学检查确诊为非小细胞肺癌；②经血清乙型肝炎五项检查及HBV-DNA检测确诊为HBsAg阳性；③抗肿瘤治疗开始半年内未服用过抗病毒药物。排除标准：①合并对机体免疫功能或肝功能造成影响的其他疾病；②治疗依从性差；③合并认知功能障碍。依据纳入和排除标准，本研究共纳入80例患者，其中男44例，女36例；年龄35～65岁，平均（53.57±9.41）岁。根据是否进行预防性抗病毒治疗将患者分为观察组（n=40，服用抗病毒治疗药物）和对照组（n=40，未服用抗病毒治疗药物）。两组患者的性别、年龄、病理类型、TNM分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

表1 两组患者的临床特征

1.2 治疗方法

所有患者均进行抗肿瘤治疗：75 mg/m2紫杉醇，静脉滴注，第1、8天；60 mg/m2顺铂，静脉滴注，第1～3天，21天为1个周期，共治疗4个周期。

观察组患者在开始抗肿瘤治疗后的第7天服用抗病毒治疗药物拉米夫定（100 mg，每日1次）、恩替卡韦（0.5 mg，每日1次）或阿德福韦酯（10 mg，每日1次），直至肿瘤治疗结束后4周。对照组患者未服用抗病毒治疗药物。

1.3 观察指标

①比较抗肿瘤治疗前1周和治疗后1个月两组患者的肝功能指标，包括血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）。②比较抗肿瘤治疗后两组患者的HBV再激活率及肝功能损伤发生率。HBV再激活评判标准：HBV-DNA升高≥10倍或HBV-DNA转为阳性。肝功能损伤评判标准：ALT、AST、TBIL大于参考值上限的1.25倍（参考范围：ALT为0～40 U/L，AST 为 0～45 U/L，TBIL 为 1.7～17.1 μmol/L）。其中，Ⅰ级：（1.25～2.50）×参考值上限；Ⅱ级：（2.51～5.00）×参考值上限；Ⅲ级：（5.01～10.00）×参考值上限；Ⅳ级：＞10.00×参考值上限[8-9]。③比较抗肿瘤治疗延迟或中断情况。评判标准：重度肝功能损伤致使抗肿瘤治疗提前终止，或因肝功能未恢复到安全时期使得抗肿瘤治疗时间延长8天以上。

1.4 统计学分析

采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 肝功能指标的比较

抗肿瘤治疗前，两组患者的肝功能指标ALT、AST、TBIL比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；抗肿瘤治疗后，两组患者的ALT、AST、TBIL均高于本组治疗前，且观察组患者的ALT、AST、TBIL均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 抗肿瘤治疗前后两组患者肝功能指标的比较

2.2 HBV再激活及肝功能损伤情况的比较

经过抗肿瘤治疗，16例患者出现HBV再激活，其中观察组3例，对照组13例；观察组患者的HBV再激活率为7.50%（3/40），明显低于对照组患者的32.50%（13/40），差异有统计学意义（χ2=7.812，P=0.005）。观察组患者的肝功能损伤发生率为5.00%（2/40），明显低于对照组患者的37.50%（15/40），差异有统计学意义（χ2=12.624，P=0.000）（表3）。

表3 抗肿瘤治疗后两组患者的肝功能损伤情况[n（%）]

2.3 抗肿瘤治疗延迟或中断情况的比较

观察组患者均无抗肿瘤治疗延迟或中断，对照组中10例患者抗肿瘤治疗延迟或中断，其中7例患者抗肿瘤治疗延迟，3例患者抗肿瘤治疗终止。观察组患者抗肿瘤治疗延迟或中断率为0%（0/40），明显低于对照组患者的25.00%（10/40），差异有统计学意义（P=0.001）。两组患者均无死亡病例。

3 讨论

在呼吸科中，肺癌是一种常见的恶性肿瘤，发病率和病死率较高。根据细胞类型，可将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，其中非小细胞肺癌占比较高[10]。由于多方面的原因，非小细胞肺癌患者诊断出HBV感染在临床上越来越常见。文献资料显示，抗肿瘤治疗后HBV的再激活会引起肝损伤[11-12]。HBV在肝细胞中的存在状态为闭合的环状DNA，当机体处于免疫抑制状态时，HBV开始大量复制，进而使正常的肝细胞受到损伤。而HBsAg阳性患者在放化疗过程中及在药物和病毒的影响下，触发机体免疫，进而导致HBV复制增加，机体无法控制，使肝损伤严重[13-15]。研究资料显示，使用恩替卡韦等抗病毒药物可有效干扰HBV的复制，此结论为恩替卡韦等抗病毒药物预防HBV再激活提供了有效依据[16]。因此，本研究通过分析抗病毒治疗对HBsAg阳性非小细胞肺癌患者肝功能和HBV再激活的影响，旨在为此类患者的治疗提供更有利的理论依据。

3.1 预防性抗病毒治疗对HBsAg 阳性非小细胞肺癌患者肝功能的影响

本研究结果表明，抗肿瘤治疗前，两组患者的肝功能指标ALT、AST、TBIL比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；抗肿瘤治疗后，两组患者的ALT、AST、TBIL均高于本组治疗前，且观察组患者的ALT、AST、TBIL均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。经过抗肿瘤治疗后，两组患者的肝脏均有一定程度的损伤，而观察组的肝功能指标低于对照组，说明抗病毒药物可在一定程度上减轻肝功能损伤程度。

3.2 预防性抗病毒治疗对HBsAg 阳性非小细胞肺癌患者HBV 再激活及肝功能损伤的影响

HBV再激活是由于机体对HBV的免疫抑制解除，因而机体与HBV的平衡被打破，导致HBVDNA的复制能力增强[17]。本研究结果表明，抗肿瘤治疗后，观察组患者的HBV再激活率为7.50%，明显低于对照组患者的32.50%，观察组患者的肝功能损伤发生率为5.00%，明显低于对照组患者的37.50%，差异均有统计学意义（P＜0.01）。说明服用抗病毒药物可显著降低HBV再激活率，且对肝功能损伤的发生具有抑制作用。具体原因如下：以恩替卡韦为例，这种抗病毒药物是一种类似鸟嘌呤核苷物质，在磷酸的作用下可转化为活性的三磷酸盐，与HBV多聚酶中的三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，削弱HBV的复制能力，进而抑制HBV再激活[18]。严岳等[19]研究抗病毒药物在预防HBV感染患者化疗过程中肝功能损伤及HBV再激活中的作用，结果表明，HBsAg阳性患者较HBsAg阴性患者在化疗后更易出现肝功能损伤，通过服用抗病毒药物，可显著降低化疗引起的肝功能损伤和HBV再激活率，该研究结果与本研究一致。

3.3 预防性抗病毒治疗对HBsAg 阳性非小细胞肺癌患者抗肿瘤治疗延迟或中断情况的影响

HBV激活后会使抗肿瘤治疗后受损的肝脏进一步恶化，严重者会使抗肿瘤治疗延迟或中断。本研究结果显示，观察组患者抗肿瘤治疗延迟或中断率为0%，明显低于对照组患者的25.00%，表明在进行抗肿瘤治疗的同时服用抗病毒药物可降低患者的抗肿瘤治疗延迟或中断率，避免因HBV激活导致的肝功能损伤影响抗肿瘤治疗的进程。

综上所述，对于HBsAg阳性非小细胞肺癌患者，服用预防性抗病毒药物可显著降低肝功能损伤的风险，因此在对HBsAg阳性非小细胞肺癌患者治疗的同时，预防性抗病毒药物的服用是十分有必要的。然而本研究的病例数较少，仍需要大量样本和更多检测进一步验证。