索磷布韦维帕他韦片联合低剂量利巴韦林治疗丙肝的疗效观察

王晓利，赵俊君，朱文刚，仲小莉

(1.濮阳市疾病预防控制中心 门诊部，河南 濮阳 457000；2.濮阳市第三人民医院 普内科，河南 濮阳 457000)

丙型病毒性肝炎(丙肝)为感染丙型肝炎病毒后引起的急性、慢性传染性疾病，传播途径包括血液传播、母婴传播、性传播三种。目前我国丙肝发病率约为0.43%，其中急性丙肝在临床中较为少见，绝大多数为慢性丙肝，且早期症状表现、肝功能改变不明显而容易被忽视，通常在体检时发现。随着病程时间的延长，丙肝进展至肝硬化、肝癌的风险随之增加，由此被医学界誉为“隐形杀手”。早诊断、早发现、早治疗完全能够实现彻底治愈丙肝的目的。干扰素联合利巴韦林为以往临床治疗丙肝的常规方案，但其不足之处在于不良反应发生率高，目前已经基本不使用。随着直接抗病毒药物的涌现，泛基因型疗法备受医学界重视并成为国外临床治疗丙肝的一线疗法。索磷布韦维帕他韦片为直接抗病毒药物的典型代表且在治疗中得到了广泛的应用。然而，利巴韦林的抗病毒活性较好，低剂量给药下与索磷布韦维帕他韦片联合应用能否促使丙肝患者获益同样需要研究证实。基于此，本研究对此展开分析，内容如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年1月至2022年1月前往濮阳市疾病预防控制中心门诊部就诊的60例丙肝患者为研究对象，利用随机数字表法分为两组各30例。对照组中男16例、女14例；年龄：33～67岁，平均年龄(52.34±3.56)岁；病程时间：6.8～15.5年，平均病程时间(10.69±1.21)年；吸烟与否：吸烟10例、不吸烟20例；饮酒与否：饮酒12例、不饮酒18例。观察组中男18例、女12例；年龄：31～66岁，平均年龄(52.29±3.52)岁；病程时间：6.6～15.8年，平均病程时间(10.73±1.26)年；吸烟与否：吸烟11例、不吸烟19例；饮酒与否：饮酒10例、不饮酒20例。两组丙肝患者一般资料间比较，差异无统计学意义(＞0.05)，可以进行分组比对。本研究已经通过濮阳市疾病预防控制中心伦理审批。

1.2 纳排标准

纳入标准：(1)符合丙肝的临床诊断者；(2)认知与理解能力良好，能够配合用药治疗者；(3)均为初次诊断、初次治疗者；(4)如实了解研究方案内容且同意参与者。

排除标准：(1)对本研究所使用的索磷布韦维帕他韦片和/或利巴韦林耐受性差者；(2)正处于妊娠期或者是哺乳期的女性丙肝患者；(3)合并终末期恶性肿瘤，预期存活时间不足1个月者；(4)肝硬化失代偿期或者是肝癌者；(5)甲状腺功能亢进或者是减退者。

1.3 方法

对照组采取索磷布韦维帕他韦片(Gilead Sciences Ireland UC，国药准字H20180024，规格每瓶28片，每片含400 mg索磷布韦和100 mg维帕他韦)治疗，每天1次、每次1片，连续服用12周。

观察组采取索磷布韦维帕他韦片联合低剂量利巴韦林治疗，索磷布韦维帕他韦片给药方案与对照组相一致。利巴韦林颗粒(湖南千金湘江药业股份有限公司，国药准字H20044779，规格50 mg*18袋/盒)，每次100 mg，每天2次，连续用药12周。

1.4 观察指标

(1)比较两组病毒学应答率(快速病毒学应答率、早期病毒学应答率、治疗终点病毒学应答率、持续病毒学应答率)差异，于治疗前、治疗12周后分别统计。

(2)比较两组肝功能指标(谷草转氨酶、谷丙转氨酶、胆红素)差异，于治疗前、治疗12周后采血测定，仪器为日本日立医疗系统有限公司生产的7600 P全自动生化分析仪。

(3)比较两组不良反应(肌肉疼痛、乏力、皮疹)发生率差异，于治疗12周后统计。

1.5 统计学方法

2 结 果

2.1 两组患者的病毒学应答率比较

观察组的快速病毒学应答率90.00%、早期病毒学应答率93.33%、治疗终点病毒学应答率90.00%、持续病毒学应答率96.67%，与对照组的86.67%、90.00%、90.00%、96.67%比较，差异无统计学意义(＞0.05)，见表1。

表1 两组患者的病毒学应答率比较[n(%)]

2.2 两组患者的肝功能指标比较

治疗前两组患者的肝功能指标比较，差异无统计学意义(＞0.05)，治疗后均低于各组治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表2。

表2 两组患者的肝功能指标比较(± s)

2.3 两组患者的不良反应发生率比较

观察组的肌肉疼痛发生率6.67%、乏力发生率3.33%、皮疹发生率3.33%，与对照组的3.33%、3.33%、3.33%比较，差异无统计学意义(＞0.05)，见表3。

表3 两组患者的不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨 论

丙肝已经成为全球医学界面临的一个公共卫生问题，根据世界卫生组织公布的数据显示，全世界中大约有8000万丙型肝炎病毒感染患者，每年死于丙肝相关疾病的患者超过70万。近年来随着病毒性肝炎宣教工作力度的深入推进，丙肝患者检出率逐年提高，且相较于乙肝，丙肝的总体治愈率高达80%以上。我国是全球范围内丙肝患者数量较多的国家之一，且根据中国疾控预防中心公共卫生监测与信息服务中心公布的数据显示，超过90%的丙肝患者并未接受正规的抗病毒治疗，由此导致丙肝致死率达到15%，超过乙肝而位居所有死因的第五位。引起此种局面的原因在于时至今日尚无丙肝特效疫苗，且发病早期症状隐匿，丙型肝炎病毒潜伏周期可长达15～20年，公众对于丙肝的知晓率不足40%。

抗病毒治疗在丙肝治疗中扮演着重要的角色，时至今日该治疗方案依然是医学界公认的有效疗法。以往临床中公认的有效的抗病毒治疗方案为长效干扰素联合利巴韦林，也是欧洲肝病学会(EASL)曾经获得审批的标准方案。然而，随着临床研究的不断丰富，干扰素联合利巴韦林的不足之处也随之凸显，包括副作用明显、限制条件多(贫血、白细胞减少、合并免疫系统疾病、甲状腺功能亢进与减退、失代偿期肝硬化、合并精神疾病或者是糖尿病等)，时至今日已经被临床所放弃。直接抗病毒药物的涌现给丙肝的治疗提供了新思路和手段，该药物可以直接作用于丙型肝炎病毒的蛋白酶、核糖核酸聚合酶等复制环节，实现抑制病毒复治、治疗疾病的目的，临床研究证实，此类药物治疗丙肝的治愈率可以达到90%以上，部分方案甚至接近100%。丙肝的基因型共有6种，我国则是以1 b型为主，故针对该基因型的丙肝患者采取的抗病毒治疗方案包括以下两种：一是专门针对1 b型基因展开的治疗，方案为盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦，前者为丙型肝炎NS5A蛋白抑制剂，靶向作用于NS5A蛋白并抑制其生物学功能，后者则是丙型肝炎NS3蛋白酶抑制剂，靶向作用于NS3蛋白而抑制其活性，通过该用药方案能够实现多个环节抑制病毒复制，实现治愈疾病的目的。二是泛基因型抗病毒治疗，索磷布韦维帕他韦片为其典型代表且已经通过我国食品药品监督管理局的审批获准上市销售。在目前临床中二者均有所应用，但盐酸达拉他韦片联合阿舒瑞韦的费用较为高昂，难以被所有丙肝患者所承受，使其应用受到了较大的限制。索磷布韦维帕他韦片则是一种复合制剂且售价较低，具有经济性好的优势，使其更容易获得丙肝患者的认可，在临床中得到了广泛的应用。

索磷布韦维帕他韦片单独应用于丙肝的治疗即可以取得较好的效果，患者的治愈率与传统的干扰素联合利巴韦林并无明显差异性，但不良反应发生率却大幅降低，使其具备较高的安全性。近年来索磷布韦维帕他韦片联合利巴韦林已成为研究领域关注的重要内容，通过与利巴韦林联合应用可以实现进一步提升临床疗效的目的。李剑萍等在其研究中证实，在中国丙型肝炎病毒感染患者治疗中索磷布韦维帕他韦联合或者是不联合利巴韦林均能够获得良好的持续病毒学应答率，并且安全性处于较高水平，更为重要的是该治疗方案的研究对象进一步扩大，除了初诊初治的丙肝患者外，经治的丙肝患者、代偿期与失代偿期肝硬化以及肝癌的丙型肝炎病毒感染患者均适用，使其具有广阔的应用前景。但是，已有研究的不足之处在于研究方案设计分别为索磷布韦维帕他韦片联合利巴韦林对比干扰素联合利巴韦林，索磷布韦维帕他韦片联合利巴韦林与索磷布韦维帕他韦片单独使用的疗效有无差异却尚未有研究涉及。

本研究发现，疗程结束后观察组的快速病毒学应答率90.00%、早期病毒学应答率93.33%、治疗终点病毒学应答率90.00%、持续病毒学应答率96.67%，与对照组的86.67%、90.00%、90.00%、96.67%数值相近，提示两种治疗方案在丙肝治疗中均能够取得较好的疗效且二者疗效相当。原因在于索磷布韦维帕他韦片联合利巴韦林能够充分发挥出协同优势，通过不同作用机制形成的协同作用实现预期治疗目的。在不良反应发生率比较上，观察组的肌肉疼痛发生率6.67%、乏力发生率3.33%、皮疹发生率3.33%，亦与对照组的3.33%、3.33%、3.33%数值相近，提示索磷布韦维帕他韦片联合低剂量利巴韦林治疗丙肝具有较好的安全性。但在肝功能指标比较上，治疗后的观察组显著低于对照组，提示联合用药方案能够进一步改善丙肝患者的肝功能。结合以上研究结果可知，索磷布韦维帕他韦片联合低剂量利巴韦林可以促使丙肝患者获得更大的收益。原因如下：利巴韦林是丙肝患者常用的治疗药物，以往常规剂量给药却会诱发较为明显的毒副作用，但不可否认的是该药物的抗病毒活性较好，能够有效改善患者的肝功能。基于此点优势，本研究将其与索磷布韦维帕他韦片联合应用，且采取低剂量给药策略，结果证实该方案确实能够进一步改善丙肝患者肝功能，且安全性好，不失为一种优选治疗方案。

综上所述，在丙肝治疗中索磷布韦维帕他韦片联合低剂量利巴韦林并不能够较索磷布韦维帕他韦片单独使用进一步提高病毒学应答率，但却可以强化肝功能改善效果且不良反应发生率低，具有一定的使用价值。