盐酸多柔比星脂质体治疗晚期肝细胞癌的临床研究

段丛迪，张洪川

(濮阳市油田总医院 肿瘤内科，河南 濮阳 457001)

肝细胞癌是原发性肝癌的一种，发病率和死亡率都比较高，约占原发性肝癌的90%。患病早期缺乏典型症状表现，发展至中晚期，可出现右上腹疼痛、全身乏力、厌食油腻等表现，个别患者可出现体重下降、黄疸和下肢水肿等表现，危及患者生命安全。目前对晚期肝细胞癌患者常用治疗药物为氟尿嘧啶，虽然能够有效抑制肿瘤细胞的发展，但具有较高的副作用。盐酸多柔比星脂质体是临床应用广泛的全身化疗药物，对DNA和RNA的合成有明显的抑制作用，可杀灭肿瘤细胞，治疗肝细胞肝癌作用明显，且受脂质体的影响，该药不仅能够延长药物半衰期，还可促进药物副作用的降低，进一步控制病情的发展。基于此，本文选取收治的84例晚期肝细胞癌患者进行研究，旨在对盐酸多柔比星脂质体的临床效果进行探讨，结果汇报如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取濮阳市油田总医院收治的共计84例晚期肝细胞癌患者作为研究对象，选取时间在2015年2月至2019年2月，按照随机数字表法分为对照组(n=42)和观察组(n=42)。观察组男性21例，女性21例，年龄40～74岁，平均年龄(52.21±4.18)岁，病程18～28个月，平均病程(23.58±3.25)个月，Child-Pugh分级：A级、B级分别为24例、18例；对照组男性22例，女性20例，年龄40～75岁，平均年龄(52.59±4.36)岁，病程19～28个月，平均病程(23.49±3.17)个月，Child-Pugh分级：A级、B级分别为25例、17例。两组患者在性别、年龄、病程、Child-Pugh分级等基线资料方面比较，差异无统计学意义(＞0.05)，具有可比性。本研究经过医院伦理委员会审核批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①以《原发性肝癌规范化病理诊断指南》为准，患者临床症状、体征与诊断内容相符合；②经实验室和影像学检查确诊为肝细胞癌；③预计生存期在3个月以上；④入院前2周内未使用相关药物治疗；⑤患者知情同意，主动参与本研究。

排除标准：①存在其他恶性肿瘤疾病；②对本研究涉及药物过敏者；③现阶段行其他治疗者；④认知水平有限，配合度差者；⑤合并有心脑血管疾病或者全身性感染疾病，病情严重；⑥临床缺失或研究中途转院者。

1.3 方法

对照组给予氟尿嘧啶治疗，采用氟尿嘧啶注射液(通化茂祥制药有限公司，国药准字H22023469，规格：10 mL∶0.25 g)，按照患者体表面积，以每日300～500 mg/m的剂量静脉滴注，连续给药5天后停用2天，每次治疗时间不低于6 h。观察组给予盐酸多柔比星脂质体治疗，采用盐酸多柔比星脂质体注射液(石药集团欧意药业有限公司，国药准字H20113320，规格：10 mL∶20 mg)，按照患者体表面积，以20 mg/m的剂量静脉给药，每两周治疗1次，共治疗3次。两组治疗时长均为6周，期间予以患者保肝和对症治疗措施，给予复方甘草酸苷片(北京凯因科技股份有限公司，国药准字H20083001，规格：25 mg)，50 mg/次，3次/d；护肝片(北京亚东生物制药有限公司，国药准字Z20044114，规格：0.36 g)，1.44g/次，3次/d；甘草酸二铵胶囊(白云山东泰商丘药业有限公司，国药准字H41025181，规格：75 mg)，150 mg/次，3次/d。

1.4 观察指标

1.4.1 临床疗效

临床疗效参照RECIST实体瘤疗效判定标准予以评价：可见病灶完全消失，持续时间不低于1个月，患者甲胎蛋白(AFP)水平恢复至正常水平为完全缓解(CR)；肿瘤最大垂直径乘积之和缩减幅度超过50%，AFP水平下降为部分缓解(PR)；肿瘤最大垂直径乘积缩减不足50%，或增大不及25%为稳定(SD)；肿瘤最大垂直径乘积增加超过25%，或出现新病灶为进展(PD)。客观有效率(ORR)=(CR+PR)/总例数×100%。

1.4.2 标志物水平

分别在治疗前、治疗6周后晨起空腹状态下抽取3 mL外周静脉血，以3 000 r/min的速度离心10 min，取上层清液为待测标本，置于零下70℃的环境下存放，分别采用免疫印迹化学增强发光法、电化学发光法和双抗体夹心酶联免疫吸附法测定胸苷激酶(TK)、AFP和血管内皮生长因子(VEGF)水平，严格按照试剂盒说明书进行操作。

1.4.3 生活质量

以生活质量综合评定问卷(GQOLI-74)为依据判定生活质量，包括物质生活、躯体功能、社会功能和生活质量四个方面的内容，患者生活质量与最终GQOLI-74评分成正比。

1.4.4 不良反应

对两组患者治疗6周后不良反应(恶心、呕吐、脱发、血小板减少、白细胞减少、贫血)发生情况进行分析并记录。

1.5 统计学方法

采用统计学软件SPSS.24.0分析，计数资料以%表示，使用χ检验，计量资料以χ±s表示，检验，以＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较

观察组(42.86%)ORR与对照组(21.43%)相比明显更高(＜0.05)，见表1。

表1 两组临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组标志物水平比较

两组患者治疗前标志物水平比较，差异无统计学意义(＞0.05)，治疗后观察组TK、AFP、VEGF水平显著低于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表2。

表2 两组标志物水平比较(± s)

2.3 两组生活质量比较

治疗前两组患者生活质量项目评分，差异无统计学意义(＞0.05)，治疗后观察组GQOLI-74评分显著高于对照组，差异有统计学意义(＜0.05)，见表3。

表3 两组GQOLl-74评分比较(± s)

2.4 两组不良反应比较

观察组(45.24%)不良反应发生率与对照组(71.43%)相比明显更低，差异有统计学意义(＜0.05)，见表4。

表4 两组不良反应比较[n(%)]

3 讨 论

肝细胞癌肝癌的主要组织学亚型，与家族遗传、慢性乙型肝炎、吸烟、黄曲霉毒素暴露和体重超标等因素密切相关。肝细胞癌细胞在病灶内呈实性团块状，周围血窦扩张，边界不清，大小一致，异形性不明显，核分裂象少见。近年来，随着社会经济的不断发展及人们生活水平的不断改变，不良生活习惯逐渐增加，导致肝细胞癌发病率逐渐升高，由于肝细胞癌具有疾病发展快、复发率高的特点，导致肝细胞癌死亡率随之提高，为患者家庭及社会带来较大负担。

手术和放化疗是治疗该疾病的常用方式，可通过杀灭肿瘤细胞的方式来控制疾病发展进程，但晚期患者身体虚弱，手术耐受性差，因此常选择药物化疗方案。氟尿嘧啶是常用的化疗药物之一，使用后能够对肿瘤细胞DNA复制进行抑制，使其RNA功能受到干扰，虽然能够控制肿瘤的发展，但该药物具有一定毒副作用，对患者生活质量影响较大，且半衰期较短，治疗效果不理想。盐酸比柔多星脂质体是糖苷抗生素的一种，可结合肿瘤细胞DNA，其配基通过嵌入DNA双螺旋碱基对之间来对DNA聚合酶活性进行抑制，对肿瘤细胞复制、转录进程予以抑制，使得肿瘤细胞停滞于DNA合成后期。此外，多柔比星可生成自由基，与金属离子和细胞膜相结合，控制肿瘤细胞增殖、进化过程，控制疾病发展进程。本研究中，与对照组相比，观察组ORR明显更高，说明盐酸多柔比星脂质体在提高临床疗效方面效果更好。究其原因，盐酸多柔比星脂质体能够有效抑制肝癌细胞的分裂与增殖，从而促进临床疗效的提高。

AFP是糖蛋白的一种，在成人血清中含量极低，具有运输功能、双向调节功能、免疫抑制和诱导T淋巴细胞死亡的效果，其与肝癌的发生发展存在明显相关性；TK在肝癌患者体内高度表达，可作为肝细胞肝癌的肿瘤标志物，在疾病的诊断和疗效判定中起着重要作用；VEGF是肝癌患者中具有较高的水平，可促进肝癌新生血管的形成，对肿瘤的生长与转移可起到刺激作用。本研究结果显示，两组治疗后TK、AFP、VEGF水平明显低于治疗前，与对照组相比，观察组治疗后水平明显更低，提示盐酸多柔比星脂质体更有利于标志物水平的改善。究其原因，盐酸多柔比星脂质体能够产生高渗透滞留效应，进而使药物直接作用于肿瘤部位，提高药物对肿瘤细胞活性的抑制作用，促进TK、AFP、VEGF水平的改善。

本研究结果显示，两组治疗后GQOLI-74评分明显高于治疗前，与对照组相比，观察组治疗后评分明显更高，充分体现出盐酸多柔比星脂质体在提高患者生活质量上的优越性。究其原因，盐酸多柔比星脂质体的外部结构中的磷脂分子为双亲分子，具有较高的溶解度，在血液循环中基本以脂质体的形式存在，当脂质体被生物降解后，能够促进药物的缓慢释放，进而延长药物半衰期，最长能够达到70h，与氟尿嘧啶相比其半衰期明显更长，可进一步提高药物治疗效果，控制疾病发展，缓解临床症状，最终促进患者生活质量的提高。此外，与对照组相比，观察组不良反应发生率明显更低，充分说明盐酸多柔比星脂质体更有利于减少不良反应的发生。究其原因，脂质体在正常组织的血管间隙中无法通过，但在肿瘤组织的血管间隙中可以通过，能够使药物被肿瘤组织被最大化摄取、吸收，具有较高的生物利用度，可有效避免高浓度游离药物的存在，且水溶性及脂溶性药物均能够被包埋运载，可促进药物缓释作用的提高，进而降低药物毒性，减少恶心、呕吐、贫血等不良反应的发生。

综上所述，在晚期肝细胞癌的治疗中使用盐酸多柔比星脂质体，可促进临床疗效和生活质量的提高，降低肿瘤标志物水平及不良反应发生率，值得应用。