血栓弹力图对支架辅助栓塞颅内未破裂动脉瘤患者阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗后疗效的监测价值

邵波　　陈钰　　陈慧慧　　杨鹏翔　　滕灵方

[摘要] 目的 探討血栓弹力图（TEG）对支架辅助栓塞颅内未破裂动脉瘤患者阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗后疗效的监测价值。 方法 回顾性分析2018年7月至2020年6月在浙江省温岭市第一人民医院神经外科采用支架辅助栓塞术的36例未破裂宽颈动脉瘤患者资料，并根据介入治疗术后24 h 磁共振检查是否出现缺血征象分为缺血组和非缺血组。术后24 h分别测定花生四烯酸（AA）途径诱导的血小板抑制率和二磷酸腺苷（ADP）途径诱导的血小板抑制率，并测定血栓形成的最大振幅MAAA和MAADP。 结果 缺血组与非缺血组的一般临床资料比较差异无统计学意义。缺血组的阿司匹林抵抗发生率和氯吡格雷抵抗发生率均高于非缺血组，差异有统计学意义（P<0.05）。两组的MAAA平均值比较，差异无统计学意义（P>0.05）;缺血组的MAADP平均值高于非缺血组，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论  TEG能够及时有效检测抗血小板聚集药物的疗效，根据血小板功能测试进行抗血小板聚集的个体化治疗，可能降低术后血管内血栓相关并发症的发生率。

[关键词] 血栓弹力图;动脉瘤;神经介入;阿司匹林抵抗;氯吡格雷抵抗

[中图分类号] R732.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2022）08-0040-04

Value of thromboelastography in monitoring the efficacy of dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with unruptured intracranial aneurysms after stent-assisted embolization

SHAO Bo   CHEN Yu   CHEN Huihui   YANG Pengxiang   TENG Lingfang

Department of Neurosurgery， Wenling First People′s Hospital in Zhejiang Province， Wenling   317500， China

[Abstract] Objective To investigate the value of thromboelastography（TEG） in monitoring the efficacy of dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel in patients with unruptured intracranial aneurysms after stent-assisted embolization. Methods The clinical data of 36 patients with unruptured wide-necked aneurysms who underwent stent-assisted embolization in the Department of Neurosurgery of Wenling First People′s Hospital in Zhejiang Province from July 2018 to June 2020 were retrospectively analyzed. They were divided into the ischemic group and non-ischemic group according to the presence or absence of ischemic signs on magnetic resonance imaging 24 hours after interventional therapy. The platelet inhibition rate induced by the arachidonic acid（AA） pathway and adenosine diphosphate （ADP） pathway were measured 24 hours after the operation. The maximum amplitude of thrombosis MAAA and MAADP were measured. Results There was no significant difference in general clinical data between the ischemic group and the non-ischemic group. The incidence of aspirin resistance and clopidogrel resistance in the ischemic group were higher than those in the non-ischemic group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. There was no significant difference in the mean value of MAAA between the two groups（P>0.05）. The mean value of MAADP in the ischemic group was higher than that in the non-ischemic group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion TEG can timely and effectively detect the efficacy of antiplatelet aggregation drugs， and individualized treatment of antiplatelet aggregation according to platelet function test may reduce the incidence of postoperative intravascular thrombosis-related complications.

[Key words] Thromboelastography; Aneurysm; Neurointervention; Aspirin resistance; Clopidogrel resistance

近年来，随着神经介入技术的不断更新，颅内复杂动脉瘤可以选择支架辅助栓塞术作为治疗方案，而术中或术后血栓事件是支架置入术后的主要并发症之一[1]。为预防脑缺血事件的发生，常需在支架置入围手术期给予抗血小板聚集药物治疗，但部分患者会出现抗血小板药物治疗耐受，影响预防效果，相关研究表明支架辅助栓塞术后脑缺血发生率高达16.24%[2]。因此支架辅助栓塞术后如何有效进行抗血小板聚集治疗，减少缺血事件的发生，是提高疗效和改善患者预后的关键之一。血栓弹力图（thromboelastography，TEG）由Hartert于1948年发明，不仅可对血栓形成、发展到纤维蛋白溶解整个凝血过程进行连续监测，同时能够反映不同抗血小板聚集药物的干预结果，是目前监测抗血小板聚集药物疗效的重要方法，也是抗血小板聚集药物个体化方案的重要指导手段[3]。本研究回顾性分析支架辅助栓塞颅内未破裂动脉瘤患者采用标准双联抗血小板治疗后的TEG监测结果，以期更好地指导临床应用，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

回顾性分析2018年7月至2020年6月浙江省温岭市第一人民医院神经外科采用支架辅助栓塞术的36例未破裂宽颈动脉瘤患者资料，并根据介入治疗术后24 h磁共振DWI检查是否出现缺血征象分为缺血组（n=12）和非缺血组（n=24），收集入组患者的吸烟史、高血压史、糖尿病史、体质量指数等资料和入院时血小板数、肝肾功能、血脂水平以及凝血功能等检验资料结果。纳入标准：术前3D-DSA证实为未破裂宽颈动脉瘤，且采用支架辅助栓塞术作为治疗方案者（瘤颈宽度>4 mm或瘤体∶瘤颈<2）[4]。排除标准[5]：①禁忌使用抗血小板聚集药物者;②近期服用过氯吡格雷、阿司匹林及其他抗血小板聚集药物或华法林、肝素等抗凝药物者;③严重肝肾功能不全、或近期出现或合并严重心血管疾病或缺血性卒中者;④术前3个月内有颅内、消化道或其他脏器出血史者;⑤伴随重度颈内动脉或椎动脉狭窄者;⑥术前血小板计数<10×109/L、有凝血功能障碍及出血倾向者;⑦MRI检查禁忌者。术前均经患者或家属知情同意，诊疗和评估方案经浙江省温岭市第一人民医院医学伦理委员会审核通过。

1.2治疗方法

入组患者在术前3～5 d口服阿司匹林（拜耳公司，100 mg，1次/d，国药准字J20130078）以及氯吡格雷（赛诺菲公司，75 mg，1次/d，国药准字J20130083），术后口服氯吡格雷至少1个月，服用阿司匹林6个月以上。所有患者均在导管室全麻下行支架辅助栓塞术，术中全身肝素化，并加压滴注连续冲洗微导管，术后未中和肝素，术后即刻造影显示栓塞程度均为Raymond Ⅰ级。21例患者使用Enterprise支架（Cordis公司，美国），15例患者使用Solitaire支架（eV3 公司，美国）。术中未出现动脉瘤破裂、支架内急性血栓形成、支架移位或贴壁不全、弹簧圈逃逸等重大并发症。术后无明显肢体感觉和运动功能减退、口角歪斜等脑缺血阳性体征。

1.3 TEG检测方法和评定标准

术后24 h抽取静脉血，分别置入含枸橼酸钠和肝素的试管中，并于2 h内完成TEG检测（Haemoscope公司，美国），分别测定花生四烯酸（arachidonic acid，AA）途径诱导的血小板抑制率和二磷酸腺苷（adenosine iphosphate，ADP）途径诱导的血小板抑制率，并测定血栓形成的最大振幅MAAA和MAADP。由AA诱导的血小板聚集率≥50%，即抑制率<50%认定为阿司匹林抵抗;由ADP诱导的血小板聚集率≥70%，即抑制率<30%认定为氯吡格雷抵抗[6]。

1.4无症状性脑缺血监测

支架辅助栓塞术后24 h，通过飞利浦Ingenia 1.5 T核磁共振DWI-TSE序列，快速自旋回波成像模式[矩阵116×152，層厚6 mm，层间距1 mm，B值1000，TE（ms）：51，TR（ms）：9213]。支架置入周边脑实质区域点状高信号改变定义为急性缺血。

1.5统计学方法

应用SPSS 18.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料以[n（%）]表示，组间比较采用Fisher确切概率检验法。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的一般临床资料比较

36例患者中，术后24 h磁共振DWI序列扫描发现支架置入周边区域高信号改变12例（入缺血组），无信号改变24例（入非缺血组），两组患者的一般临床资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。见表1。

2.2 两组患者抗血小板聚集疗效TEG监测结果比较

缺血组阿司匹林抵抗发生率为66.67%（8/12），非缺血组阿司匹林抵抗发生率为20.83%（5/24），两组发生率比较有统计学意义（P<0.05）。缺血组氯吡格雷抵抗发生率为58.33%（7/12），非缺血组氯吡格雷抵抗发生率为8.33%（2/24），两组发生率比较有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.3 两组患者TEG MAAA和MAADP值的比较

缺血组的MAAA平均值为（29.1±14.9）mm，非缺血组的MAAA平均值为（28.0±15.1）mm，两组间差异无统计学意义（P>0.05）;缺血组的MAADP平均值为（56.5±9.5）mm，非缺血组的MAADP平均值为（46.7±15.1）mm，两组间差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

普通人群中颅内动脉瘤发病率约2%～7%，每年破裂率约为0.95%，首次出血病死率高达40%，再次出血病死率则达60%～80%[4]，而颅内宽颈、大型、梭形或夹层等复杂动脉瘤的治疗更是神经外科医生面临的巨大难题，无论是选择开颅手术还是介入栓塞治疗均面临巨大挑战[7]。随着神经介入技术水平的不断提高以及新型介入材料的出现和更新，微导管辅助技术、双微导管技术、球囊辅助技术以及支架辅助技术[8]等已经在临床实践中得到广泛应用，并且随着血流导向装置的不断推广应用，动脉瘤的治疗理念也从单纯的“瘤内填塞”向载瘤动脉“血管重建”、“血流重构”转变[9]，可通过介入技术顺利治疗大多数颅内宽颈动脉瘤。支架辅助栓塞可提高颅内宽颈动脉瘤的疗效，提高致密栓塞程度，降低复发率，成为颅内宽颈动脉瘤介入治疗的主要方法之一[8]，在临床上广泛应用。支架辅助栓塞术中球囊扩张对斑块的撕裂、内皮下物质暴露以及金属支架均可诱发自身凝血系统激活，并可导致血栓相关并发症，主要与抗血小板药物抵抗有关，既往的文献报道发生率约为2.5%～28.0%[10]，本研究中36例患者行支架辅助栓塞术，术后24 h通过3.0 T磁共振DWI序列扫描发现支架置入周边区域点状高信号改变有12例，无症状性脑缺血发生率达33.33%，高于文献报道，分析原因主要为大部分文献均以术后CT检查显示载瘤动脉区域新发梗死灶作为脑缺血观察指标，而本研究中缺血均为无症状性，以磁共振DWI序列扫描发现支架置入周边区域点状高信号改变作为脑缺血观察指标，CT在脑缺血敏感性方面比磁共振DWI序列低，同时支架应用及瘤颈部血管内皮损伤也可导致载瘤动脉内血栓形成，本组病例中为达到动脉瘤致密栓塞在瘤颈反复操作致局部内皮损伤也可能是导致无症状性脑缺血发生率较高的原因之一。Park等[11]报道约10.0%～76.5%的未破裂动脉瘤介入栓塞治疗后出现微小脑梗死病灶，磁共振DWI上表现为点状高信号灶，在ADC图上为弥散受限，虽然大部分患者神经功能未见明显影响，但影像学提示术中脑组织受到缺血性损伤，潜在的风险不容忽视，且分析认为高龄、糖尿病、脑卒中病史及使用支架辅助栓塞是发生微小脑梗死的危险因素。本组病例中，有高血压病史者占58.33%，吸烟史者占33.33%，糖尿病史者占25%，相关脑梗死危险因素比例较高也可能是导致本组病例支架辅助栓塞术后缺血发生率较高的主要原因。

针对支架辅助栓塞治疗颅内动脉瘤术后血栓相关并发症发生率较高的问题，目前国内外指南或共识均明确推荐阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗，以降低血栓事件的发生率[4]。目前大多采用均一化标准治疗方案，未对患者进行危险分层，未对患者进行耐药性检测，缺乏抗血小板聚集药物的个性化使用方案，比如支架置入术前和术后的药物选择、服药疗程、服药剂量等，也没有相关的RCT研究能够证明何种抗血小板聚集治疗方案更具有效性，能够最大限度地减少血栓相关并发症的发生，无法判断患者的用药疗效[12-13]。而及时监测患者服药后凝血功能以及各种抗血小板药物的疗效非常重要，可及时发现异常，调整剂量和类型，指导临床个性化用药，可有效减少血栓相关并发症的发生[14]。TEG通过曲线绘制来表现凝血动态过程，通过血凝块形成速率、强度和稳定性以及纤维蛋白的溶解之间的平衡，正确反映体内血块形成、发展、纤溶发生和发展的实际过程，动态地监测血栓的形成，在10～20 min内提供血小板功能、凝血因子、纤维蛋白原和纤溶等相关信息，目前已经成为检测抗血小板藥物有效性的重要方法[15]。阿司匹林抵抗和氯吡格雷抵抗主要与COX-1、COX-2、ABCB1以及CYP2C19等基因多态性有关，相关检测表明阿司匹林抵抗发生率可达24.4%[16]，而CYP2C19基因突变型氯吡格雷抵抗发生率高达48.31%[17]。本次研究采用TEG分析缺血组和非缺血组术后24 h的血小板功能情况，发现缺血组与非缺血组的阿司匹林抵抗发生率和氯吡格雷抵抗发生率均有明显差异，说明抗血小板药物抵抗是颅内动脉瘤支架辅助栓塞后血栓事件的重要影响因素，TEG可作为颅内动脉瘤支架辅助栓塞术血栓相关并发症的有效监测方法。王斌等[5]对152例行支架辅助栓塞术的动脉瘤患者TEG结果进行分析，发现阿司匹林抵抗率为10.5%，氯吡格雷抵抗率为30.3%，围手术期血栓相关并发症发生率为11.84%，低于本研究结果。刘华坤等[18]在颅内未破裂动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞围手术期，术前口服阿司匹林及氯吡格雷的基础上，术中预防性加用替罗非班，可明显减少术中可视血栓事件和术后血栓事件的发生率，说明抗血小板药物抵抗是支架辅助栓塞后血栓事件的危险因素。张亮等[19]对颅内动脉瘤破裂支架辅助栓塞术后患者，在TEG指导下根据AA途径诱导的血小板聚集抑制率和ADP途径诱导的血小板聚集抑制率调整抗凝药物治疗方案，可明显减少缺血性事件和出血性事件的发生率，同样说明TEG监测可有效减少并发症，改善预后。最大振幅值MA代表凝血过程中纤维蛋白和血小板形成凝血块的最大强度，MA延长是支架置入术后血栓事件的独立危险因素[5]，本次研究发现缺血组与非缺血组的MAADP平均值比较，差异有统计学意义，而MAAA平均值比较，差异无统计学意义，相关研究也证明MAADP是缺血事件的有效预测因子，敏感度为67%，特异度为64%[20]，说明相对于阿司匹林，氯吡格雷可更好地抑制血小板与纤维蛋白形成凝血块，减少颅内动脉瘤支架辅助栓塞术后血栓相关并发症，MAADP可作为缺血事件的监测指标，同时调整MAADP可作为个性化诊疗的方案之一。黄振华等[21]通过TEG参数分析氯吡格雷抵抗与进展性缺血性脑卒中关系，发现进展性缺血性脑卒中患者MAADP、ADP诱导的血小板抑制率与进展性缺血性脑卒中的发生密切相关，同样证明通过TEG监测并根据结果及时调整用药，是减少缺血性事件的有效方法。

综上所述，阿司匹林和氯吡格雷相关的血小板药物抵抗和最大振幅值MAADP显著升高是支架辅助栓塞术治疗颅内宽颈动脉瘤血栓相关并发症的重要影响因素，TEG能够及时有效检测抗血小板聚集药物的疗效，根据血小板功能检测结果进行抗血小板聚集的个体化治疗，可能降低术后血管内血栓相关并发症的发生率。而本研究为回顾性研究，样本量相对较小，且为单中心研究，不可避免存在选择性偏倚，且本研究仅监测术后24 h缺血事件发生率，缺少24 h以外缺血事件监测结果和术后长期神经功能随访结果，未根据TEG结果设置个性化服药方案等，结果存在一定的局限性，这些将进一步分析和研究。

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（收稿日期：2021-08-17）