应用血栓弹力图评估不同抗血小板药物在老年冠心病患者中的疗效及对策

孙阿林++++++庞军涛++++++马长虹++++++秦文丽++++++王健

[摘要] 目的 應用血栓弹力图测定老年冠心病（CHD）患者应用不同抗血小板药物后的血小板抑制率，评估药物疗效并寻找改善抗血小板药物抵抗的对策。 方法 选取2014年3～7月潍坊市人民医院心内科收治的70岁以上老年CHD患者100例，随机分为阿司匹林组（A组）20例，阿司匹林+氯吡格雷组（B组）40例，阿司匹林+替格瑞洛组（C组）40例。各组患者服用上述药物1个月后，用血栓弹力图分别测定其花生四烯酸（AA）途径诱导血小板抑制率和二磷酸腺苷（ADP）受体途径诱导血小板抑制率，并进行比较。统计患者6个月内的出血或心血管缺血等不良事件发生情况，对存在抗血小板药物抵抗的患者采用加量或者更换抗血小板药物的方式寻求改善抗血小板药物抵抗的良策。 结果 三组AA抑制率差异无统计学意义（P > 0.05）；B、C组抗血小板有效率明显优于A组（P < 0.05），C组ADP抑制率及有效率明显优于B组（P < 0.05）；对B组抗血小板无效的患者更换替格瑞洛及对C组抗血小板无效的患者替格瑞洛加量均获得了良好的效果，且未增加出血风险，并可降低不良心血管事件的发生。 结论 阿司匹林联合替格瑞洛双抗血小板疗法效果确切，并可降低不良心血管事件的发生率；存在抗血小板药物抵抗的患者在更换或加量抗血小板药物后，情况有所改善，且不增加出血风险。

[关键词] 血栓弹力图；血小板抑制率；冠心病；阿司匹林；替格瑞洛；氯吡格雷

[中图分类号] R541.4 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2016）11（b）-0069-04

[Abstract] Objective To observe the curative effects of different antiplatelet drugs in elderly patients with coronary heart disease （CHD） and to look for strategies to improve the antiplatelet drug resistance through monitoring platelet inhibition rate by thrombelastogram （TEG）. Methods From March to July 2014， 100 elderly patients with CHD in Departmetn of Cardiology， People's Hospital of Weifang were selected and divided into 3 groups， which were Aspirin group （group A， 20 cases）， Aspirin add Clopidogre group （group B， 40 cases） and Aspirin add Ticagrelor group （group C， 40 cases）. Then the AA induced platelet inhibition rate and the ADP induced inhibition rate were measured by TEG 1 month after patients taking the drug， and compared the difference of the data. The incidence of the patients with hemorrhage or adverse cardiovascular events after 6 months was recorded. The way of increased the dose or replacement the drugs to improve platelet resistance was used. Results The AA induced platelet inhibition rates of the 3 groups had no significant statistical difference （P > 0.05）. The effective rates of group B， C were obviously better than group A （P < 0.05）； the ADP induced inhibition rate and the effective rate of C group were obviously better than B group （P < 0.05）. Both replaced by Ticagrelor in group B and increased the dose in group C had significant antiplatelet effects， not increased the risk of hemorrhage， and reduced adverse cardiovascular events. Conclusion The dual antiplatelet therapy of Aspirin combination with Ticagrelor has a significant curative effect， and reduce adverse cardiovascular events. Through replaced the drug or increased the dose， the antiplatelet drug resistance can be improved， and does not increase the risk of hemorrhage.

[Key words] Thromboelastogram； Platelet inhibition rate； Coronary heart disease； Aspirin； Clopidogrel； Ticagrelor

在冠心病（CHD）患者的冠状动脉粥样硬化形成过程中，血小板（PLT）的活化、分泌和聚集是血栓形成导致冠脉狭窄闭塞的中心环节[1]。随着人口老龄化进程的加快，我国老年CHD患者发病率及死亡率呈逐年增高的趋势，及早合理应用抗PLT药物是治疗老年CHD的重要环节。然而患者对不同抗PLT药物存在反应差异，在使用抗PLT治疗的情况下仍存在血栓形成及冠脉事件发生的情况[2-3]，即抗PLT药物抵抗现象。血栓弹力图（TEG）可通过动态检测全血黏弹性的变化来反映凝血、PLT聚集及纤维溶解等血液凝固情况[4]，能可靠地反映不同抗PLT药物在CHD患者中的效果[5-6]。本研究通过应用TEG检测老年CHD患者使用不同抗PLT方案后的PLT抑制率及有效率，评估药物疗效并寻找改善抗PLT药物抵抗的对策。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2014年3～7月潍坊市人民医院心内科收治的老年冠心病患者100例。纳入标准：①年龄在70周岁以上，以CHD为主要诊断入院，拟行选择性冠状动脉造影检查；②经选择性冠状动脉造影证实CHD，且冠状动脉狭窄率在50%以上，未行PCI干预治疗；③未使用华法林等抗凝药物；④心功能NYHA分级为Ⅰ～Ⅱ级；⑤患者依从性良好。排除标准：①对阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛有禁忌证；②贫血或PLT异常（PLT< 100×109/L或PLT>450×109/L）；③肝肾功能不全；④近期有其他出血或半年之内发生过脑卒中。本研究经医院伦理委员会批准。患者签署知情同意书。

1.2 方法

所有患者随机分为三组，阿司匹林组（A组）20例，阿司匹林+氯吡格雷组（B组）40例和阿司匹林+替格瑞洛组（C组）40例。A组口服阿司匹林100 mg，1次/d；B组口服阿司匹林100 mg，1次/d+氯吡格雷75 mg，1次/d；C组口服阿司匹林100 mg，1次/d+替格瑞洛90 mg，2次/d。所有患者入院后均给予负荷剂量抗血小板药物口服。阿司匹林为拜耳医药保健有限公司产品，国药准字J20130078；氯吡格雷为赛诺菲制药有限公司产品，国药准字J20130083；替格瑞洛为阿斯利康制药有限公司产品，国药准字J20130020。

所有患者服用上述药物1个月后，复查时抽取静脉血，用TEG 5000血栓弹力图仪分别测定花生四烯酸（AA）途径诱导血小板抑制率和二磷酸腺苷（ADP）受体途径诱导血小板抑制率，分析各组抗PLT有效率。

对B组抗PLT无效的患者更换替格瑞洛常规剂量服用1个月，对C组抗PLT无效的患者替格瑞洛加倍（180 mg，2次/d）服用1个月后再次测定AA抑制率和ADP抑制率，重新评估抗PLT有效率。

1.3 不良事件

随访患者6个月内的主要不良事件，包括再发心绞痛、胸闷、呼吸困难等心血管症状和出血症状。

1.4 统计学方法

采用SPSS 19.0软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用单因素方差分析；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者基线资料比较

入院时三组患者年龄、性别、体重指数、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟、PLT计数及用药情况差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，可纳入实验样本。见表1。

2.2 三组患者不同药物PLT抑制率及抗PLT有效率比较

三组患者AA抑制率差异无统计学意义（P > 0.05）；C组ADP抑制率明显优于B组（P < 0.01）；三组患者抗PLT有效率分别为C组>B组>A组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 改善PLT抵抗的对策

对B组抗PLT无效的7例患者更换替格瑞洛常规剂量服用1个月后，5例患者ADP抑制率达到了30%以上，总有效率为95.0%；对C组抗PLT无效的3例患者替格瑞洛剂量加倍服用1个月后，3例患者ADP抑制率均达到了30%以上，未出现新的出血事件，总有效率达到100%。

2.4 三组患者不良事件比较

三组患者主要不良心血管事件差异有统计学意义（P < 0.05），出血症状差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

3 讨论

动脉粥样硬化血栓形成是导致CHD不良事件发生的病理基础，PLT的活化、分泌和聚集在其形成过程中起核心作用。抗PLT药物能有效地抵抗动脉粥样硬化血栓形成而被广泛应用于CHD的临床治疗，但老年患者因各器官功能的减退，对药物的反应性及耐受性均降低，较其他人群更易出现不良反应[7]。阿司匹林是一种环氧化酶（COX）抑制劑，通过使COX-1活性部位多肽链529位丝氨酸残基的羟基发生不可逆的乙酰化，导致COX失活，继而阻断了AA转化为血栓烷A2（TXA2）的途径，抑制PLT聚集，是抗PLT的经典药物。然而阿司匹林对PLT的作用缺乏一致性，Lau等[8]和Feher等[9]的研究发现，人群中阿司匹林抵抗（AR）的发生率分别为8%～40%、5%～70%，老年人群AR发生率可能更高。本实验中阿司匹林组有7例患者AA抑制率低于50%，AR发生率为25%，与上述研究结果一致，这可能与COX-2含量增多有关，而阿司匹林抑制COX-1作用是COX-2的170倍[10-11]，不能完全抑制TXA2的生成，进而导致AR。国内外的一些临床研究也已证实阿司匹林的抗PLT效果不存在剂量依赖性[12]，而其产生的不良反应却存在明显的剂量依赖性[13]。一种抗PLT药物可产生不同的抗PLT效应， 低反应性者血栓事件增加，高反应性者出血事件风险增加，合理联合使用多种抗PLT药可通过多途径共同作用而增强抗PLT作用。

有研究證实，阿司匹林和ADP受体（P2Y12）拮抗剂的双联抗PLT治疗用于CHD和急性冠脉综合征具有良好的疗效和安全性，采用阿司匹林+氯吡格雷双联抗PLT治疗非ST段抬高型急性冠状动脉综合征较单服阿司匹林心脏事件的相对危险性降低了20%[14]。但氯吡格雷需经肝脏细胞色素P450系统代谢后才发挥作用，通过其活性代谢物与P2Y12不可逆性结合，引起P2Y12结构变化，使得受体对PLT无功能化。因此，氯吡格雷的抑制PLT作用存在较大的个体变异性[15]。作为新型P2Y12拮抗剂，替格瑞洛是一种环戊三唑嘧啶类化合物，可与P2Y12可逆性结合，阻断ADP信号传导和PLT活化，使P2Y12维持在非活化状态，抑制PLT聚集。所以，替格瑞洛对PLT的抑制效果较氯吡格雷更加快速有效且可逆，大大减少不良事件的发生[16-17]。

本实验中使用TEG对研究对象进行PLT功能检测，结果显示，三组患者AA抑制率差异无统计学意义，说明阿司匹林与P2Y12拮抗剂在PLT抑制方面无协同作用，与国内相关报道一致[18]。与单用阿司匹林相比，在加用氯吡格雷、替格瑞洛后，抗PLT有效率增高，不良事件发生率降低，这表明阿司匹林联合P2Y12拮抗剂的拮抗PLT效果显著优于单用阿司匹林。阿司匹林+替格瑞洛组ADP抑制率及抗PLT有效率均明显优于阿司匹林+氯吡格雷组，且不良事件发生率降低，这表明替格瑞洛在老年CHD患者中应用安全有效。然而仍有部分患者在使用双联抗PLT药物后出现了抗PLT药物抵抗，本研究尝试在保持双联抗PLT的基础上调整用药方案，结果发现在更换或加量P2Y12拮抗剂后获得了良好疗效，且并未增加这部分患者的出血风险，可作为临床类似患者的用药参考。这可能与阿司匹林与P2Y12拮抗剂作用机制不同且相互独立相关。

综上所述，阿司匹林联合替格瑞洛双抗PLT疗法效果确切，可降低不良心血管事件发生率，且不增加出血风险。对存在抗PLT药物抵抗的患者更换或加量抗PLT药物是改善其抗PLT药物抵抗的好对策。

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