替罗非班治疗超时间窗急性后循环脑卒中效果及对炎性因子、凝血功能的影响

胡艳红,袁 欣

急性缺血性脑卒中是临床最常见的脑卒中疾病，是由于多种因素导致脑内动脉、分支动脉闭塞或狭窄，脑局部血流中断或减少，使脑组织缺血、缺氧，诱发神经细胞变性、坏死引起的脑血管病[1-2]。其中后循环脑卒中是脑卒中临床分型之一，具有极高的致死率及致残率，是最为严重的脑卒中[3]。急性后循环缺血性脑卒中患者进行溶栓治疗虽具有良好的治疗效果，但由于其发病时无典型的临床体征及复杂的表现形式，导致大多数患者就诊时已经超过了最佳溶栓的时间窗，仅可进行抗血小板、降纤、扩容等治疗[4-5]。国外有研究指出，替罗非班对于3～22 h时间窗内的急性缺血性脑卒中患者均具有良好的临床疗效，且安全性较高[6-7]。本研究旨在探讨替罗非班对急性后循环缺血性脑卒中患者炎性因子及凝血功能的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1病例选择标准 纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》中急性缺血性脑卒相关标准；经颅脑CT或MRI检查证实为后循环脑梗死[8]；发病时间4.5～8 h；年龄40～72岁；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)4～16分；入院前未接受过其他相关治疗；患者知情并签署同意书；临床资料完整。排除标准：合并恶性肿瘤者；严重心、肝、肺等脏器功能障碍者；脑供血大动脉重度闭塞或狭窄者；90 d内使用过抗凝药物；伴有颅内占位、蛛网膜下腔出血或脑实质内出血者；存在凝血功能障碍、血小板异常等血液疾病者；伴有严重精神疾病或认知功能障碍者；存在脑血管造影检查禁忌证者。

1.2临床资料 选取2018年9月—2020年6月我院收治的符合上述纳入及排除标准的超时间窗急性后循环缺血性脑卒中114例，按治疗方法分为替罗非班组和对照组各57例。2组性别、年龄等方面比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究符合《赫尔辛基宣言》，并经医院医学伦理委员会批准。

1.3治疗方法 患者均急诊行全脑血管造影检查，对照组于造影检查结束后给予阿司匹林(江苏平光制药有限责任公司，国药准字H32026317)200 mg口服,1/d，阿托伐他汀钙片(北京嘉林药业股份有限公司，国药准字H20093819)20 mg口服,1/d。替罗非班组于造影检查结束后即刻给予替罗非班(山东新时代药业有限公司，国药准字H20090227)经微导管动脉给药(微导管头端置于责任血管的近端),起始以0.4 μg/(kg·min)泵入速度给药30 min，后以0.1 μg/(kg·min)持续静脉泵入48 h后加用阿司匹林100 mg及硫酸氢氯吡格雷75 mg重叠治疗4 h后停止，阿托伐他汀钙用法用量同对照组。替罗非班治疗过程中不给予其他抗凝治疗及抗血小板聚集治疗。

1.4观察指标

1.4.1神经功能缺损评分：于治疗前、治疗后7、14 d应用NIHSS评分[9]评估2组神经功能，评分范围为0～42分，分数越高，神经系统受损越严重。

1.4.2日常生活能力：于治疗前、治疗后14、30 d应用日常生活活动能力(Barthel)指数量表[10]评估2组日常生活能力，共10个方面，总分是100分，>60分表示患者轻度需要依赖，少部分日常生活需他人照护；40～60分表示患者中度需要依赖，大部分的日常生活需要通过他人照护；≤40分表示患者重度需要依赖，全部日常生活需要通过他人照护。

1.4.3炎性因子及凝血指标：治疗前、治疗后14 d抽取2组晨空腹静脉血5 ml，置于一次性抗凝管中保存，离心10 min后分离上层血清，在-80 ℃环境中保存，检测白细胞介素-1β(IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)；治疗后48 h检测纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原时间(PT)及活化部分凝血活酶时间(APTT)水平。

1.4.4影像学：治疗1周复查头颅CT,观察是否发生脑出血，并记录出血发生情况。

2 结果

2.1NIHSS评分变化 治疗7、14 d后，2组NIHSS评分均下降，且替罗非班组低于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 2组超时间窗急性后循环缺血性脑卒中治疗前后NIHSS评分比较分)

2.2炎性因子变化 治疗后2组血清IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平均较治疗前降低，且替罗非班组低于对照组(P<0.05)。见表2。

表2 2组超时间窗急性后循环缺血性脑卒中治疗前后炎性因子水平比较

2.3凝血功能变化 治疗后2组FIB水平低于治疗前，且替罗非班组低于对照组(P<0.05)；治疗后2组APTT、PT高于治疗前，且替罗非班组高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 2组超时间窗急性后循环缺血性脑卒中治疗前后凝血功能指标比较

2.4Barthel指数变化 治疗14、30 d，2组Barthel指数均高于治疗前，且替罗非班组高于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 2组超时间窗急性后循环缺血性脑卒中治疗前后Barthel指数比较

2.5安全性分析 替罗非班组发生出血7例(12.28%)，其中颅内出血4例，症状性颅内出血2例，全身出血1例；对照组发生出血5例(8.77%)，其中颅内出血3例，症状性颅内出血和全身出血各1例。2组出血发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

后循环缺血性脑卒中是一种与椎-基底动脉系统内狭窄及闭塞相关的临床病理状况，其主要发生在脑干和小脑后下段，是脑梗死的常见类型之一[11-12]。国内外有关急性缺血性脑卒中治疗指南虽明确指出推荐发病后溶栓时间窗(3～4.5 h)内的患者进行溶栓治疗，但由于受临床体征不明显、过窄的时间窗、运输设施的缺乏等多种因素影响，导致多数急性后循环缺血性脑卒中患者就诊时已超过溶栓时间窗，而对于超过溶栓时间窗且无颅内大血管重度狭窄仅可应用强化抗血小板聚集治疗方案[13]。对于超过溶栓时间窗的急性后循环缺血性卒中的治疗，目前尚无共识。

本研究结果显示，治疗7、14 d后替罗非班组NIHSS评分低于对照组；治疗14 d、30 d后2组Barthel指数均较治疗前升高，且替罗非班组高于对照组。与骆志坚和闵杰[14]研究结果相似，提示替罗非班治疗急性后循环缺血性脑卒中临床疗效确切，可明显促进神经功能恢复，提高日常生活能力，改善预后。

研究表明，炎症反应在急性缺血性脑卒中发病中起重要作用[15-16]。hs-CRP是肝脏细胞合成的一种蛋白质,可刺激IL-1β、TNF-α等炎性细胞因子的过度表达，参与相关急性缺血性卒中的病理生理过程。TNF-α是一种可调节细胞增殖、细胞死亡、免疫和代谢的多向分子，当脑部缺血以后可在局部形成炎症聚集，参与缺血性脑卒中的发生发展过程。IL-1β为重要的致炎因子之一，可使内皮细胞与白细胞黏附，促进神经毒素的释放及加重炎症反应。本研究结果显示，治疗14 d后替罗非班组IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平低于对照组，提示替罗非班治疗急性后循环缺血性脑卒中可有效抑制机体炎症反应，在促进脑血流恢复的同时可改善神经功能。

研究表明，血浆黏度及动脉粥样硬化是导致缺血性脑卒中的关键因素，同时血浆黏度升高是导致神经元损伤的重要因素[17-18]，故有效改善机体血液高凝状态对缺血性脑卒中具有积极意义。本研究结果显示，治疗后2组FIB水平较治疗前降低，APTT、PT较治疗前升高，且替罗非班组优于对照组，提示替罗非班治疗急性后循环缺血性脑卒中可有效改善血液高凝状态、抑制血小板聚集、预防血栓形成。

综上所述，替罗非班可有效提高超时间窗急性后循环缺血性脑卒中临床疗效，减轻机体炎症反应，改善机体凝血功能，提高患者日常生活能力，且具有较高的安全性，不增加出血风险，可使超时间窗急性后循环缺血性脑卒中患者从中受益。