1例胃肠道转移性恶性黑色素瘤及文献复习△

王晓英，隋昕珂，张迪，王敏，黄鑫，李逗，王国栋，李连勇#

1战略支援部队特色医学中心消化科，北京 100101

2泾源县人民医院内科，宁夏 固原 756400

恶性黑色素瘤（malignant melanoma，MM）是一种较为少见的恶性肿瘤，黑色素细胞起源于神经外胚层的神经嵴细胞，分布于皮肤、眼、口腔、消化道、呼吸道、生殖系统的黏膜，眼球的睫状体、虹膜、脉络膜，以及脑膜的脉络膜等处，只要有神经嵴细胞存在的组织就有可能发生MM[1]。MM占恶性肿瘤的1%～3%，而胃肠道转移可发生在原MM病灶切除数年后，缺乏特异的症状、体征，易被误诊，生前确诊率仅占全部MM患者的1.5%～4.0%[2]。MM恶性程度高，发病部位隐匿，早期缺乏特异性的临床症状，易局部复发并伴发血行或淋巴结转移。晚期MM患者以肝转移（80%）和脑转移（8%～46%）为主，一旦转移患者的预后明显较差，局部转移患者的5年生存率为68.0%，而远处转移患者的5年生存率仅为11.8%[3]。本文对1例小肠转移性MM患者的病历资料进行报道，并对近二十年中国42例MM患者的病历资料进行文献复习，以提高临床对MM的认识，为临床MM的早诊断、早治疗提供参考。

1 病历资料

患者男，53岁，因“间断下腹胀痛2个月，加重伴排气、排便减少2周”于2018年7月在战略支援部队特色医学中心住院治疗。既往无腹部手术史；2016年曾行左足MM原位癌切除术，术后病理证实为MM（0期），切缘阴性，术后随访局部未见明显异常。2018年5月出现无明显诱因的下腹部胀痛，右下腹为甚，无放射痛；伴有呃逆、嗳气、恶心、纳差，进食量明显减少；然后表现为下腹胀痛间断发作，伴有乏力。入院前2周下腹部胀痛明显加重，伴排气减少，大便3～4天1次，就诊于战略支援部队特色医学中心，门诊以“肠梗阻”收入院。入院后腹部增强CT显示：回肠壁局限性管壁增厚，均匀强化，周围多发淋巴结影，考虑淋巴瘤可能（图1A）。正电子发射计算机断层显像（position emission tomography，PET）/CT检查结果显示：回肠阶段性壁厚并代谢活性增高，考虑淋巴瘤，腹盆腔多发代谢活性增高淋巴结（图1B、1C）。结肠镜检查结果显示：进镜至小肠距回盲瓣约60 cm处可见肿物堵塞肠腔，呈灰红色，质硬，易出血（图1D）。结肠镜标本病理学检查结果显示：小肠梭形细胞恶性肿瘤，细胞异型明显，核分裂象易见，核仁显著。免疫组化结果显示：人黑色素瘤单克隆抗体（human melanoma black-45，HMB45）（+）、S-100（+）、melan A（+）、SMA（+）、转录因子结合IGHM增强子 3（transcription factor binding to IGHM enhancer 3，TFE3）（+）、CD34（-）、结蛋白（desmin）（-）、LCA（-）、CD117（-）、CK（-）、DOG1（-）、Ki-67（约70%）。剖腹探查术中所见，距回盲瓣50、70 cm处可见两个肿块，直径分别为8、10 cm，质地较硬，与周围粘连，行小肠肿瘤切除术，切除小肠近30 cm。术后病理检查结果提示：回肠梭形细胞肿瘤，细胞异型性显著，核分裂象易见，核仁明显，伴大片坏死；后腹膜送检显示组织肉芽肿性炎，多量浆细胞、泡沫细胞浸润，未见肿瘤细胞。免疫组化染色显示：肿瘤细胞p53（个别+）、Ki-67（+80%）、S-100（部分+）、HMB45（散在+）、melan A（+），CD34（-）、CD117（-）、CK（-）、DOG1（-）、程序性死亡受体 1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）（-）、程序性死亡受体配体 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）（-）、SMA（-）、TFE3（-）、鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1，BRAF）（-）。最终诊断为小肠转移性MM，患者术后未行放化疗或免疫治疗，无病生存至今。

2 文献复习

研究显示，国内外MM的发病率有较大差异，美国白色人种中，MM男女发病率分别为18.3/10万和13.0/10万，占所有恶性肿瘤的4%～5%；中国MM的发病率较低，为0.47/10万[4]，但近年来MM的发病率呈逐年升高趋势，每年新发病例近2万例，严重威胁居民的生命健康[5]。研究显示，西方国家黏膜MM的发病率不足2%，而中国直肠、肛门、外阴、眼、口和鼻咽等部位黏膜MM占所有黑色素瘤的22.6%[5]。因此，本文对中国近二十年MM患者的病历资料进行总结，分析中国胃肠道转移性MM的特点。目前，中国原发性胃肠道MM的病例报道较少见，胃肠道转移性MM更为罕见，仅有散发病例的报道。

以“恶性黑色素瘤”和“转移性”为检索词，分别与“胃、十二指肠、小肠、结肠”联合检索CNKI、万方数据库，检索时间2000年1月至2020年11月，共检索到有明确原发病灶且存在胃肠道转移性病变的42篇中文文献[6-47]，加上战略支援部队特色医学中心的1例，共43例胃肠道转移性MM患者（表1）。其中男29例，女14例，发病年龄21～88岁，平均（57.67±12.41）岁；发现转移病灶距原发病变出现时间5个月～31年余，平均45.9个月；原发病灶：皮肤25例，黏膜（鼻窦、鼻咽、口腔）9例，眼6例，其他3例；病变累及部位：胃26例，小肠30例（其中十二指肠单独受累5例，空肠或回肠单独受累10例，同时累及胃和十二指肠13例，同时累及十二指肠和空肠1例，同时累及十二指肠与降结肠1例），结肠3例。43例胃肠道转移性MM患者临床症状以腹痛、腹胀及腹部不适（30例，69.8%）最为常见，还可表现为黑便或呕血（15例，34.9%）、纳差、乏力等；病变所致肠套叠7例，肠梗阻6例，肠扭转1例，肠套叠、肠梗阻和肠扭转易出现于小肠转移性MM患者中。胃、十二指肠及结肠的转移性病变多以胃肠镜检查为主要诊断依据，其余小肠病变的诊断多依据CT检查或剖腹探查。31例胃肠道转移性MM患者同期出现了其他部位转移。20例患者获得随访，其中8例于半年内死亡；43例患者中11例因肿瘤终末期明确放弃治疗，预计短期内死亡，由此可见，至少19例患者（19/43，44%）的生存期短于半年。

表1 43例胃肠道转移性MM患者的临床特征

3 讨论

与其他恶性肿瘤相比，MM的弥漫性扩散转移趋势更强，不仅侵袭肝、肺等典型部位，也可侵袭较不常见部位，如胃肠道。研究显示，60%的MM病死患者存在胃肠道转移，但其中仅1.5%～4.0%的转移在死亡前被发现[2]，表明多数胃肠道转移性MM患者在其生前未被诊断，这可能与MM较为罕见，临床对其认识不足密切相关。

胃肠道转移性MM特别值得关注，因为其与潜在的病死率有关[48]。有研究表明，超过50%的小肠转移肿瘤是MM，小肠因血运丰富而成为MM胃肠道转移的最常见部位，与本研究结果相符。本研究结果显示，MM累及部位主要为小肠（69.77%，30/43），其次为胃（60.47%，26/43）、结肠（6.98%，3/43），与López等[49]报道的MM累及部位依次为小肠（51%～71%）、胃（27%）、结肠（22%）相一致，但本研究中小肠和胃受累相当，其中十二指肠与胃同时受累占30.23%（13/43），结肠受累较少见。

Patel等[50]的研究显示，从诊断原发性MM到肠道转移之间的时间间隔为54个月。本研究发现，发生消化道转移距原发病出现时间5个月～31年余不等，平均45.9个月，这极易导致误诊。另外值得一提的是，原发灶来源不明的转移性MM的发病率为4%～9%，被认为是原发病灶可能很小或自行消退[2]。

小肠MM的临床表现与其他类型的胃肠道肿瘤相似。本研究回顾既往病例发现，虽然患者多存在消化系统症状，但腹痛、腹胀、腹部不适等症状缺乏特异性，临床容易忽视，易被漏诊、误诊。Lens等[2]指出，胃肠道转移性MM最常见的并发症是肠梗阻、消化道出血和穿孔，并发症的相应症状往往成为首发症状。本研究中肠套叠7例、肠梗阻6例、肠扭转1例、消化道出血16例，分别因相应症状而就诊。有研究表明，约50%引起小肠套叠的恶性转移是转移性MM[51]。

胃肠镜检查因其操作相对容易，是胃、十二指肠及结肠转移性MM的重要检查手段，CT也对小肠转移性MM的检测有重要意义[52]。本研究中腹部CT增强扫描显示，小肠壁增厚且均匀强化，与Pandit等[53]的研究结果相一致。以高18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）摄取为特征的MM转移代谢活动增强，有助于克服单纯依靠形态学评估的其他成像技术灵敏度不高的缺点，如对比度增强CT，这也是目前MM分期的标准[54]。随着小肠镜、胶囊内镜的普及，二者亦将成为MM筛查的重要手段。

Bender等[55]将小肠MM转移的病变大体形态分为息肉样、空洞样、浸润性或肠外型。总结本文纳入研究的MM病变大体形态，可分为以下3个方面：①结节状、息肉状肿物，豆粒至10 cm大小，此型多见，可见于全消化道；②隆起溃疡型肿物，部分呈火山口状，直径可达4～5 cm；③斑点状肿物，0.2～0.5 cm，可与周边黏膜平齐，亦可略高于周边黏膜，见于胃及十二指肠，该型或许是1型或2型的初期表现。此外，小肠MM转移的病变往往多发，多呈黑色，极少数无色素。识别该病变特点，通过胃肠镜及小肠镜检查或可达到早诊断的目的。

组织病理学检查是MM诊断的金标准，免疫组化法主要用于鉴别诊断，S-100蛋白灵敏度较好，但特异度较差；HMB45灵敏度较差，但特异度较好，二者联合可提高诊断的准确度[56]。对疑似病例需进一步行免疫组化检测，以进行鉴别。

MM转移至胃肠道是整体预后不良的标志，1年生存率为41%[57]，5年生存率为5%[58]。偶然发现或有症状的肠转移通常需要手术治疗，病灶明确且完全切除患者的生存期为（31.0±5.2）个月，接受姑息性肠旁路手术或减瘤手术患者的生存期为（9.6±5.9）个月，仅接受化疗或对症治疗患者的生存期为（9.6±3.6）个月[59]。同样，Deutsch 等[60]的报道显示，接受胃肠道转移病灶完全切除术患者的平均总生存期为64个月。即使由于病变严重而无法进行手术治疗，也建议切除胃肠道转移瘤以减轻症状或减低并发症的发生风险[61]。由此可见，早诊断、积极手术治疗可明显延长MM患者的生存期，但MM的主要治疗目标仍然是R0切除。已有研究发现，MM对传统放化疗的敏感性均较低，疗效欠佳，但放化疗与靶向药物或免疫治疗联合应用时均可发挥协同抗肿瘤作用，为MM患者的治疗带来了希望[62]。由于胃肠道转移性MM患者病例数较少，手术联合放化疗、分子靶向药物及免疫治疗对患者生存及预后的影响尚需大量临床研究进行证实。

综上所述，胃肠道转移性MM患者的预后不佳，且总体诊断率较低，通过对该疾病临床特征的总结，提高对胃肠道转移性MM的认识，以期获得早期诊断和早期治疗。