区域动脉灌注化疗联合明胶海绵颗粒栓塞治疗不可切除胃底贲门癌的有效性及安全性

徐明洲，何明，范小斌

南阳医学高等专科学校第一附属医院1介入科，2消化内科，河南 南阳 473058

胃癌的发病率居全球恶性肿瘤前五位，患者生存率较低，胃近端、贲门和食管-胃交界处是胃癌常见的发生部位[1-2]。贲门癌是发生于食管-胃交界处、肿瘤中心位于食管-胃交界处上方1 cm至下方2 cm之间的恶性肿瘤[3]。早期胃癌患者通常无显著不适，发展至中晚期才会出现一些临床症状，且贲门癌易发生转移和侵袭，严重威胁患者的生命安全[4-5]。当胃癌患者无法进行手术治疗时，化疗是一种选择，但是化疗对机体具有较大刺激，患者的耐受性不理想，疗效有待提高[6]。胃左动脉主要对胃底贲门肿瘤进行供血，因此在胃左动脉进行灌注化疗可增大药物在肿瘤局部的浓度，以达到较好的临床疗效[7]。但此种高浓度药物状态具有一过性，无法实现长期化疗的需要，因此，临床中需要更加安全有效的方案，以低剂量的药物及栓塞剂达到良好的效果，从而降低化疗不良反应，提高患者耐受性。研究发现，明胶海绵颗粒在冠心病、肥厚型心肌病、外周血管疾病及肿瘤的介入治疗中发挥了重要作用[8-10]。但目前有关明胶海绵颗粒与区域动脉灌注化疗联合治疗不可切除胃底贲门癌的研究尚未见报道。本研究探讨区域动脉灌注化疗联合明胶海绵颗粒栓塞对不可切除胃底贲门癌的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2019年1月至2020年12月于南阳医学高等专科学校第一附属医院接受治疗的不可切除胃底贲门癌患者的病历资料。纳入标准：①年龄≥18岁；②经病理检查确诊为晚期胃癌，不宜接受手术切除治疗；③无其他消化系统疾病。排除标准：①临床资料不全；②对明胶海绵颗粒过敏。根据纳入和排除标准，本研究共纳入120例患者。根据治疗方法的不同将患者分为对照组和观察组，每组60例，对照组患者采用区域动脉灌注化疗，观察组患者采用区域动脉灌注化疗联合明胶海绵颗粒栓塞治疗。对照组中，男32例，女28例；年龄51～69岁，平均（59.14±4.27）岁。观察组中，男40例，女20例；年龄51～68岁，平均（59.18±5.02）岁。两组患者的性别、年龄比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

对照组患者采用区域动脉灌注化疗。采用Seldinger技术，使用5F胃左动脉导管，选择性插管至腹腔动脉干，以8 ml/s的速度注射25 ml碘海醇，进行腹腔动脉干造影。观察肿瘤血供情况，对胃左动脉进行药物灌注。对膈下动脉、肝左动脉等参与肿瘤供血的动脉实施同样的灌注治疗。化疗药物为50 mg表柔比星、1000 mg氟尿嘧啶及60 mg顺铂，每种化疗药物以生理盐水稀释至100 ml，30 min内使用导管缓慢推注。两次灌注间隔1个月。

观察组患者采用区域动脉灌注化疗联合明胶海绵颗粒栓塞治疗，区域动脉灌注化疗方法与对照组相同，再应用明胶海绵颗粒进一步栓塞，直至将肿瘤血管完全栓塞。栓塞过程必须避免栓塞剂反流进入血管。

1.3 观察指标及评价标准

①依据实体瘤疗效评价标准[11]评价两组患者的治疗效果，分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）、疾病进展（progressive disease，PD），总有效率=（CR+PR）例数/总例数×100%。②分别于治疗前及治疗后1个月采集两组患者的空腹静脉血3～5 ml，分离血清，置于-80℃冰箱中待检。采用酶联免疫吸附试验检测血清胃泌素（gastrin，GAS）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）水平，试剂盒购自北京九强生物技术股份有限公司，采用Abbott i2000全自动免疫分析仪（购自美国雅培公司）测定血清胃蛋白酶原Ⅰ（pepsinogen Ⅰ，PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（pepsinogen Ⅱ，PGⅡ）水平。③比较两组患者的不良反应发生情况及6个月生存率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 20.0软件对数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果的比较

观察组患者的总有效率为91.67%（55/60），高于对照组患者的78.33%（47/60），差异有统计学意义（χ2=4.183，P=0.041）。（表1）

表1 两组患者的治疗效果

2.2 胃肠激素水平的比较

治疗前，两组患者的PGⅠ、PGⅡ、GAS水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1个月，两组患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于本组治疗前，且观察组患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者胃肠激素水平的比较

2.3 VEGF、HIF- 1 α水平的比较

治疗前，两组患者的VEGF、HIF-1α水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后1个月，两组患者的VEGF、HIF-1α水平均低于本组治疗前，且观察组患者的VEGF、HIF-1α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者VEGF、HIF- 1α水平的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

观察组患者的不良反应总发生率为6.67%（4/60），与对照组患者的13.33%（8/60）比较，差异无统计学意义（χ2=1.482，P=0.224）。（表4）

表4 两组患者的不良反应发生情况

2.5 生存情况的比较

观察组患者的6个月生存率为91.67%（55/60），高于对照组患者的75.00%（45/60），差异有统计学意义（χ2=6.000，P=0.014）。

3 讨论

胃底贲门癌患者的早期症状不显著，缺乏特异性，因此在早期不易被确诊，当患者感到明显不适而就医时，往往错失了手术治疗机会。对于此类患者，临床常采用化疗延长患者的生存期。介入治疗能够为化疗建立一条体表直达肿瘤区域的“高速公路”，其借助灌注化疗药物或免疫抑制剂来杀伤肿瘤细胞[12-13]。根据药代动力学模型，动脉灌注较静脉给药更具有区域性优势[14]。

动脉灌注化疗栓塞是先通过导管将化疗药物灌注到肿瘤供血动脉内，再对肿瘤供血动脉实施栓塞，使药物集中于肿瘤组织及其转移路径中，这种模式对肿瘤的杀伤效果较好，化疗疗效较好[15-16]。研究显示，腹部器官的血药浓度可以达到全身静脉用药的10倍左右，而外周血清药物浓度却明显降低[17]。此外，局部保持高剂量的化疗药物可以杀伤肿瘤细胞，还能够减少不良反应，栓塞剂沉积能够显著阻断肿瘤血供通路，并且可以使肿瘤细胞摄取更多的化疗药物，上述现象可能与化疗栓塞导致肿瘤细胞缺血后诱导的跨膜离子泵失效有关[18-19]。本研究结果显示，观察组患者的总有效率高于对照组（P＜0.05）；治疗后1个月，两组患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于本组治疗前，且观察组患者的PGⅠ、PGⅡ和GAS水平均高于对照组。分析原因如下：①实施区域动脉灌注化疗时，结扎肿瘤血管主要涉及非主要供血血管，既能使肿瘤局部出现缺血缺氧状况，还能显著降低靶器官的血流量，诱导肿瘤细胞发生坏死。②明胶海绵颗粒能够精准进入穿孔分支近段以封堵破口，对血管穿孔的治疗效果显著；且其具有紧密的内部结构，使其流动性减弱，黏性增加，缩短穿孔出血的时间，成功栓塞后可继续使用抗血小板药物，双重作用降低血栓的发生风险。明胶海绵颗粒本身无药理作用，不会对患者产生额外的刺激与伤害，对胃的刺激也较小，能够提高PGⅠ、PGⅡ和GAS水平，减少手术并发症。

本研究结果还显示，治疗后1个月，两组患者的VEGF、HIF-1α水平均低于本组治疗前，且观察组患者的VEGF、HIF-1α水平均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。这可能是因为局部灌注化疗联合明胶海绵颗粒栓塞可加速肿瘤细胞发生坏死，阻断向肿瘤供应血液的通路。明胶海绵颗粒不会产生其他不良反应，与组织的相容性较好，其被释放进入动脉中，可以快速发挥网架作用形成血栓，安全性较好。此外，两组患者的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组患者的6个月生存率高于对照组（P＜0.05）。说明应用明胶海绵颗粒栓塞后未增加不良反应，区域动脉灌注化疗联合明胶海绵颗粒栓塞方案不仅可以抑制肿瘤发展，而且安全性较好。但本研究仍存在不足，纳入病例数较少，且缺乏对患者的长期随访，在今后的研究中还需要进一步完善。

综上所述，区域动脉灌注化疗联合明胶海绵颗粒栓塞对不可切除胃底贲门癌的治疗效果较好，可改善患者的胃肠功能，降低VEGF、HIF-1α水平，提高近期生存率，且未增加不良反应，具有较好的应用价值。