调强放疗联合化疗治疗食管癌患者的临床疗效与安全性

董学良，王会霞，李冬，高山，岳成山

汉中市中心医院放疗科，陕西 汉中 723000

食管癌是消化系统中较为常见的恶性肿瘤，近年来中国食管癌的发病率呈逐渐升高趋势[1-3]。食管癌具有预后不良、病死率高等特点。根据病理类型可将食管癌分为鳞状细胞癌和腺癌，其中鳞状细胞癌占全部类型食管癌的80%以上[4-5]。早期食管癌多无典型表现，多数患者确诊时病情已进展至中晚期，失去了手术机会。因此，放化疗成为失去手术治疗机会的食管癌患者的主要治疗方案。在化疗的基础上联合常规放疗治疗食管癌患者可取得一定疗效，但无法令人满意。局部控制效果欠佳、复发以及肿瘤发生远处转移是食管癌患者的主要死因。近年来随着放疗技术的不断发展，三维适形放疗技术开始广泛应用于临床，而调强放疗技术是在三维适形放疗技术的基础上进一步发展形成的放疗技术[6-8]。本研究探讨了调强放疗联合化疗治疗食管癌患者的临床疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2020年1月至2021年1月于汉中市中心医院接受放疗联合化疗的食管癌患者的病历资料。纳入标准：①符合《食管癌诊疗规范（2018年版）》[9]中食管癌的诊断标准，经病理检查确诊为食管癌；②经医学影像学检查确认未发生远处转移；③食管癌病灶最长径≤9 cm；④卡氏功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分≥80分；⑤可进半流质食物；⑥临床资料完整。排除标准：①合并其他恶性肿瘤；②合并免疫功能异常或免疫系统疾病；③处于心脑血管不良事件的急性期，其他外科手术、介入手术后14天；④不符合治疗要求；⑤具有放化疗禁忌证。依据纳入和排除标准，本研究共纳入102例患者。根据治疗方法的不同将患者分为常规组（n=51，接受常规放疗联合化疗）和调强组（n=51，接受调强放疗联合化疗）。常规组中，男32例，女19例；年龄38～75岁，平均（53.73±7.39）岁；病程2～11个月，平均（6.75±1.83）个月；分化程度：高分化12例，中分化17例，低分化22例；临床分期：Ⅱ期11例，Ⅲ期40例。调强组中，男31例，女20例；年龄38～76岁，平均（54.59±8.83）岁；病程3～12个月，平均（7.06±1.84）个月；分化程度：高分化10例，中分化18例，低分化23例；临床分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期41例。两组患者的性别、年龄、病程、分化程度、临床分期比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究经医院伦理委员会审批通过，所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方法两组患者均接受化疗。采用5-氟尿嘧啶与顺铂化疗方案，第1～5天，给予顺铂20 mg/m2，5-氟尿嘧啶0.5 g/m2，静脉滴注，21天为 1个疗程。

1.2.2 常规组常规组患者接受常规放疗联合化疗。放疗前通过食管钡餐透视与CT等影像学检查定位肿瘤位置、范围及周围组织情况，依据中心射野要求，于模拟定位机下设定三野，依据病变的侵袭程度调整视野范围。放射剂量为2 Gy/d，放疗5天后休息2天，总放射剂量为70 Gy，放射剂量达到40 Gy时复查，根据复查情况调整后续放疗方案。

1.2.3 调强组调强组患者接受调强放疗联合化疗。患者取仰卧位，双手向上举过头顶后交叉安放。应用螺旋CT模拟定位机定位肿瘤病灶，给予患者口服碘海醇对比剂，扫描范围从环状软骨上2 cm左右处至第1腰椎下缘处。扫描层厚设置为5 mm，将扫描后获得的图像传输至后处理系统。根据钡餐造影、胃镜、螺旋CT等影像学检查资料勾画放射靶区，将直视可见的肿瘤病灶设为大体肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV），将肿瘤病灶的上缘、下缘各向外扩3 cm，包括淋巴结引流区域在内的病灶设为临床靶区（clinical target volume，CTV），将CTV向外扩5 mm的区域设为计划靶区（planning target volume，PTV）。放射源选用6MVX直线型加速器，以PTV作为几何放射中心，共拟订5～7个共面照射野行调强照射。淋巴引流区域不接受预防性照射。肿瘤放疗处方剂量为95%PTV接受的照射剂量，处方剂量的中位值为54 Gy，照射剂量为每次1.8～2.0 Gy，每天1次，连续治疗5天后休息2天。病灶周围的正常组织受照射剂量不高于最大耐受剂量，如受照剂量为30 Gy的肺体积不超过全肺体积的20%，脊髓最大受照射剂量不超过35 Gy，心脏最大受照射剂量不超过30 Gy。

1.3 观察指标及检测方法

①治疗1个疗程后，比较两组患者的临床疗效。依据世界卫生组织（WHO）实体瘤疗效评价标准[10]评估患者的临床疗效。完全缓解：医学影像学显示肿瘤病灶完全消失，至少持续1个月，钡餐可见边缘较光滑，钡剂通过顺利，食管壁正常或略有强直，管腔内无狭窄或轻微狭窄，管腔壁的黏膜正常；部分缓解：肿瘤病灶体积缩小50%及以上，至少持续1个月，钡餐下未见典型扭曲、成角，未见腔外溃疡，钡剂通过顺利，边缘不光滑或有微小缺损、龛影，部分位置可见明显狭窄；疾病稳定：肿瘤病灶体积缩小不超过50%或增大不超过25%，治疗后1个月内未见新发病灶，钡餐提示病灶处可见钡剂残留，可见明显充盈缺损、龛影；疾病进展：肿瘤病灶体积增大25%及以上，或出现新发病灶，钡餐可见明显龛影或管腔内可见严重狭窄。②比较治疗前后两组患者的血清肿瘤标志物水平，包括胰岛素样生长因子1（insulin like growth factor 1，IGF1）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）、癌胚抗原（car-cinoembryonic antigen，CEA）。治疗前后采集两组患者的空腹外周静脉血5 ml，静置后置入离心机，3000 r/min离心10 min，离心半径为12.5 cm，取得血清，采用酶联免疫吸附试验检测IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平。③比较治疗前后两组患者的T 淋巴细胞亚群水平，包括 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，采用流式细胞仪进行检测。④统计并比较两组患者的不良反应发生率。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0软件对数据进行统计分析。计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料的比较采用秩和检验；采用K-S检验法检验正态分布情况，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用两独立样本t检验；以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效的比较

调强组患者的临床疗效明显优于常规组，差异有统计学意义（Z=2.803，P=0.005）。（表1）

表1 两组患者的临床疗效[ n（%）]*

2.2 血清肿瘤标志物水平的比较

治疗前，两组患者的 IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者的IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平均低于本组治疗前，且调强组患者的IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平均低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表2）

表2 治疗前后两组患者血清肿瘤标志物水平的比较

2.3 T淋巴细胞亚群的比较

治疗前，两组患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均低于本组治疗前，常规组患者的CD4+/CD8+低于本组治疗前，调强组患者的CD4+/CD8+高于本组治疗前，且调强组患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于常规组，CD8+水平低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（表3）

表3 治疗前后两组患者 T淋巴细胞亚群的比较

2.4 不良反应发生情况的比较

调强组患者放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制的发生率均低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者胃肠道反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）（表4）。调强组发生不良反应的患者均于治疗完成后给予随访观察，患者均自行缓解；常规组部分患者的不良反应于治疗完成后自行缓解，部分患者给予吲哚美辛等药物治疗后缓解。

表4 两组患者不良反应发生情况的比较[ n（%）]

3 讨论

食管癌是一种发生于食管上皮组织的恶性肿瘤，近年来中国食管癌的发病率呈上升且年轻化趋势[11-13]。食管癌具有较高的病死率，目前认为其发生与亚硝胺的长期刺激、炎症反应、创伤及遗传因素有关。食管癌的典型表现为进行性吞咽障碍，但早期患者多无典型表现，确诊时大多数患者已进展至中晚期，失去了手术治疗的时机[14-16]。因此，放化疗成为中晚期食管癌的主要治疗方案。放化疗联合治疗能够延长中晚期食管癌患者的生存期，降低肿瘤局部复发与远处转移的风险。但常规放疗时肿瘤病灶的靶体积计划处方剂量难以得到满足，如果靶体积较大则通常疗效欠佳。局部病灶照射剂量不足、肿瘤靶区遗漏是食管癌放化疗后发生局部复发、远处转移的重要诱因。

调强放疗是在常规放疗技术的基础上逐步发展形成的新型放疗技术。采用调强放疗治疗食管癌可保证肿瘤病灶获得充足的处方照射剂量，同时可有效减少对病灶周围正常组织的放射性损害[17]。调强放疗过程中根据肿瘤病灶的形状拟订高剂量照射区域，可解决常规放疗过程中低剂量靶区的问题，能够保障靶区内病灶的全部范围均可获得足够的照射剂量，因此能够提高食管癌的临床疗效。由于调强放疗拟订的照射范围更精确，可有效减少放疗对肿瘤周围组织与器官的损伤，降低治疗后不良反应的发生率。食管癌易发生淋巴结跳跃性转移，因此在放疗的同时联合化疗能够优势互补，进一步提高临床疗效[18-19]。调强放疗联合化疗可杀灭微小病灶与转移灶，对于预防复发和提高疗效均具有积极作用。

本研究结果显示，调强组患者的临床疗效明显优于常规组（P＜0.01），提示调强放疗联合化疗能够有效提高食管癌患者的临床疗效，与刘华等[20]研究结果相符。治疗后，两组患者的IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平均低于本组治疗前，且调强组患者的IGF1、VEGF、SCC-Ag、CEA水平均低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示两种方法均能够有效降低食管癌患者的血清肿瘤标志物水平，但调强放疗联合化疗的抑制效果更显著，对于预防肿瘤复发具有积极意义。治疗后，两组患者的CD3+、CD4+、CD8+水平均低于本组治疗前，常规组患者的CD4+/CD8+低于本组治疗前，调强组患者的CD4+/CD8+高于本组治疗前，且调强组患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于常规组，CD8+水平低于常规组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。提示放化疗可使食管癌患者的免疫功能出现不同程度的下降，调强放疗能够减轻食管癌患者治疗过程中的免疫功能下降程度，对患者的后续抗肿瘤治疗具有积极作用。调强组患者放射性食管炎、放射性肺炎、骨髓抑制的发生率均低于常规组（P＜0.05）。提示调强放疗能够降低患者治疗后的不良反应发生率，这可能是因为调强放疗减少了对病灶周围组织的损伤，降低了对患者免疫功能的抑制。

综上所述，调强放疗联合化疗可提高食管癌患者的临床疗效，降低血清肿瘤标志物水平，提高患者的免疫功能及治疗的安全性。