抗肿瘤新药I期临床试验受试者对临床试验的认知和满意度调查

唐乐 姜时雨 秦燕 姚嘉瑞 石远凯

作者单位：①国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院内科，抗肿瘤分子靶向药物临床研究北京市重点实验室（北京市100021）；②复旦大学附属肿瘤医院内科

恶性肿瘤已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一[1]。2020年中国新发恶性肿瘤病例约456.9 万例，死亡病例约300.3 万例，中国恶性肿瘤新发和死亡病例均居世界首位[2]。2012～2015年中国癌症患者5年生存率为40.5%，其中男性五年生存率33.9%，女性为47.8%[3]。《“健康中国2030”规划纲要》中提出2022年和2030年中国总体癌症5年生存率分别不低于43.3% 和46.6%。为完成纲要战略部署、提高癌症患者5年生存率，开发抗肿瘤新药是提高癌症患者生存率的重要手段之一，而抗肿瘤药物的研发离不开高质量的临床试验。

临床试验是新药从研发到应用不可或缺的重要环节，决定着药物研发的成败[4]。21世纪开始，中国抗肿瘤新药临床试验进入了一个全新的时代[5-6]。在国家政策指引和激励下，社会各界广泛参与，中国抗肿瘤新药研发快速发展。根据国家药品监督管理局药物临床试验登记与信息公示平台的数据显示，2013年1月至2021年2月，中国共开展了2 079 项抗肿瘤药物临床试验[2，7-8]。由于中国人口基数大，所以被认为具有全球最大的肿瘤试验潜在的受试者群体[9]。研究临床试验受试者在临床研究过程中的满意度和压力感受，可以了解其在试验参与过程中的心理状态，为抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验受试者招募和试验依从管理、提高试验效率提供参考。

抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验，也称为“首次人体试验”，致力于确定测试药物的安全性、毒性和安全剂量范围，以及确定Ⅱ期临床试验的推荐剂量。Ⅰ期临床试验中多数试验药物的疗效、安全性不确定性较大，且往往需要频繁采血，患者在参加Ⅰ期临床试验时顾虑较多。因此，对抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验受试者进行认知和评价调查是十分必要的。此前，大量关于肿瘤患者心理状态和生存质量的数据已经发布，表明不同肿瘤人群在某些特定干预下的心理状态不同，一些因素包括经济负担、社会支持和抗肿瘤临床试验的设计等已被证明与临床试验受试者参与度相关[10-11]。但迄今为止，受试者的认知评价、满意度以及压力的影响因素尚未得到充分研究。为了在抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验中最大限度地提高受试者参与度和招募效率，分析肿瘤患者在Ⅰ期临床试验中的认知评价情况、满意度和主观压力感受以及影响因素具有现实意义。因此，本研究开展此项问卷调查，对患者认知、满意度和压力进行评估，探讨影响因素。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本研究纳入2017年7月至2017年6月于中国医学科学院肿瘤医院签署参加Ⅰ期抗肿瘤药物临床试验知情同意书的恶性肿瘤患者，排除近远期记忆力明显损害、认知功能明显障碍的患者。本研究通过本院伦理委员会的审查（审批号：17-106/1 362）。

1.2 方法

于2017年7月至2019年5月间向研究对象（2017年6月之前入组的抗肿瘤药物临床试验受试者）发放调查问卷，出组或外地定期随访患者可转发电子版问卷，受试者填写过程中若有任何疑问可致电咨询。本研究共发放问卷266 份，收集有效问卷228 份，问卷回收率85.7%。其中筛选出Ⅰ期抗肿瘤药物临床试验问卷156 份。此问卷为自愿填写，通过网页版系统设定为全部信息填写完整方可提交，纸质版问卷填写后均由研究人员复核后再提交。本研究为匿名问卷调查，包含的42 个问题均由研究者构思，无患者直接参与。本研究的Cronbach’s α 值为0.67，问卷内部一致性可接受。

1.2.1 问卷调查内容 包括患者人口信息（年龄、性别、职业、居住地、子女人数等）、疾病相关信息（瘤种、既往治疗情况、既往治疗耗费、医保情况）、临床试验入组相关问题（家庭经济情况、交通便捷程度、对于临床工作者的评价、临床试验认知、自我疾病评估、自我压力感受、入组后的疗效预期及毒性预期）、临床试验实施相关问题（知情是否充分易懂、试验补偿及试验检查的评价等）以及临床试验整体满意度。

1.2.2 因变量 包括受试者对Ⅰ期对临床试验整体评价、临床试验的满意度以及在临床试验中的压力感受。其中整体评价分为3 个等级，分别是认为临床试验科学规范、给予治疗希望、认为参加临床试验的同时自己也牺牲/付出了很多以及对于试验的价值及科学性表示怀疑；满意度评分（10 分制）分为3 个级别：1～5 分为低级；6～8 分为中级；9～10 分为高级；压力感受分为3 个水平，分别是毫无压力、有轻度压力和有一定压力。

1.2.3 自变量 包括性别（男/女）、年龄（≤30 岁/31～59 岁/≥60 岁）、教育程度（低/中/高）、检查项目多少（非常多/适中/不全面）、耗时程度（非常耗时/一般耗时/不耗时）、自费额度（＜10 万元/10～30 万元/＞30 万元）、保险类型（公费医疗/其他保险/自费）、经济补偿及获取信息途径是否充足（充足/一般/不充足）、家庭人均年收入（＜2 万元/5～10 万元/＞10 万元）、谈知情及患者在参加试验的思考时间（10 分钟以内/10-20 分钟/30 分钟以上）。

1.3 统计学分析

采用SPSS 22.0 软件进行统计学分析。使用有序Logistic 回归模型对受试者认知及评价的相关因素进行分析。以P＜0.05 为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

本研究共收集有效问卷156 份。参与调查的156 例患者中，基本信息包括性别、年龄、学历、受教育程度、婚姻状况、职业、疾病类型、自诊断恶性肿瘤至参加本研究的时间等。年龄＞50 岁患者90 例（57.7%），141 例患者已婚（90.4%），以自由职业者36例（23.1%）和专业技术人员35 例（22.4%）为主，肺癌81 例（51.9%），见表1。

表1 患者一般资料 （n=156）

2.2 抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验受试者对临床试验的认知评价情况

参与调查的156 例患者中，有109 例受试者（70.0%）认为临床试验科学规范、给予患者治疗希望，40 例（26.0%）认为参加临床试验的同时自己也牺牲/付出了很多，6 例（4.0%）对于试验的价值及科学性表示怀疑。分析其相关因素可以看出，不耗时组的患者对试验评价最正向[非常耗时组vs.不耗时组：优势比（odds ratio，OR）=0.07，P＜0.001；一般耗时组vs.不耗时组：OR=0.17，P=0.008）]、受教育程度较高的群体较教育程度偏低组对试验的整体评价更正向（教育程度偏低组vs.教育程度较高组：OR=0.29，P=0.008；教育程度中等组vs.教育程度较高组：OR=0.78，P=0.611），见表2。患者参加Ⅰ期抗肿瘤临床试验最担忧的是疗效不佳（n=117）和严重不良反应（n=66）；133 例（85.3%）受试者表示今后愿意再次参加临床试验，23例（14.7%）受试者对再次参加临床试验持保留态度。

表2 受试者对抗肿瘤新药Ⅰ期试验整体评价相关因素Logistic 回归分析 （n=156）

2.3 抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验受试者满意度分析

2.3.1 受试者对Ⅰ期临床试验的满意度分析 根据评分将满意度评价（10 分制）分为3 个级别。119 例（76.3%）满意度评分≥9 分，4 例（2.6%）满意度≤5 分。受试者获取信息途径是否充足、试验中时间耗费和经济补偿与受试者满意度相关（表3）。1）参与试验过程中不耗时组的满意度高（非常耗时组vs.不耗时组：优势比OR=0.09，P=0.005；一般耗时组vs.不耗时组：OR=0.29，P=0.149）。

表3 受试者满意度相关因素Logistic 回归分析 （n=156）

2）受试者报告的既往抗肿瘤治疗非医保覆盖总费用＞10 万元占61.5%（96/156）；受试者自费额度与满意度相关，其中自费额度10～30 万元组，满意度较低（低自费额度组vs.中自费额度组：OR=2.35，P=0.111；高自费额度组vs.中自费额度组：OR=6.45，P=0.011）。

3）经济补偿是否充足与受试者较高的满意度相关，其中经济补偿居中的人群满意度最低（补偿充足组vs.补偿不足组：OR=3.32，P=0.092；补偿一般组vs.补偿不充足组：OR=0.26，P=0.032）。

4）获取临床试验信息途径是否充足与受试者较高的满意度相关，获取信息渠道充足的满意度高（OR=8.20，P＜0.001）。

2.3.2 受试者对临床试验医务人员的满意度分析 受试者对试验相关医务人员的好评率超过98%（总体医务人员好评率98.8%，经治医生好评率99.4%，谈知情医生好评率100%，临床协调员好评率99.3%）。

2.4 抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验受试者压力感受分析

受试者中感觉到有一定压力31 例（19.9%）、感受轻度压力32 例（20.5%），感觉毫无压力93 例（59.6%）。

分析受试者在组期间压力感受情况，得到受试者压力相关因素：1）在参加临床试验过程中有32.7%（51/156）受试者认为抗肿瘤临床试验耗时；高耗时组认为压力很大的比例为27.5%（14/51）。不耗时组的受试者压力最小（非常耗时组vs.不耗时组：OR=5.76，P=0.001；一般耗时组vs.不耗时组：OR=5.92，P=0.001），见表4。

表4 受试者压力相关因素Logistic 回归分析 （n=156）

2）参加Ⅰ期抗肿瘤新药临床试验前，参加试验前思考时间仓促的受试者较思考时间充分的受试者在试验过程中感受到更大压力（思考时间不足vs.思考时间充足：OR=0.12，P=0.001；思考时间一般vs.思考时间不足：OR=0.50，P=0.326）。

3 讨论

近年来抗肿瘤药物的研究迅速发展，有诸多新型药物在临床中应用，患者受益明显，但多数抗肿瘤药物在抑制肿瘤细胞时也会给人体正常组织造成不同程度的损伤，对人体重要器官带来一定毒性作用。Ⅰ期试验是新药初次应用于人体的过程，前期无相关的临床使用经验，对受试者存在一定潜在的、未知的风险。针对参加Ⅰ期抗肿瘤药物临床试验的肿瘤患者群体，本研究的目的是深入了解受试者对抗肿瘤新药Ⅰ期临床试验认知情况和满意度评价，并探讨潜在影响因素，采取改进措施，以提升患者对临床试验的正确认知、优化患者满意度以及缓解其心理压力。

本研究结果显示，受试者耗费的时间越长，满意度越低。参加临床试验的过程不愉快甚至感觉压力很大可能会使受试者对本试验的印象产生负面影响，以及对试验过程中患者的依从性产生负面影响。同时也可能会影响到其他有计划参加试验项目的患者对入组观点。考虑到中国各个省市地域的分布和个人时间的重要性，本研究认为有必要在多中心临床研究的项目中，考量受试者所在地域的因素，推荐就近参加临床试验，最大限度结余时间成本。同时，在试验费用预算中也应涵盖受试者往返试验中心的差旅补偿费，进而鼓励、优化临床试验受试者的整体评价。在患者参加临床试验前应给予充分的知情同意和充足的思考时间，更好地收集临床试验的信息，在一定程度上减少受试者在临床试验中的压力感受[12]。

现阶段中国新型冠状病毒肺炎疫情防控已进入常态化管理，疫情防控政策实时进行调控[13]。基于新冠肺炎的传染性疾病特点及部分地区交通管制原因，疫情防控期间肿瘤受试者随访将面临诸多困难。因此，受试者采用就近原则参加试验项目，减少耗时和感染风险也是在疫情防控期间对受试者有益的重要措施。

早期研究表明患者对于临床试验的认知度是影响其参与度的重要因素[14]。在本研究的调查中，虽然大多数受试者声称完全了解参与的试验，但仍有8.3%的参与者对临床试验的流程和风险不能完全知悉。因此，为了提高患者临床试验认知度和参与度，需要设立针对临床试验的科普门户网站，组织专家团队对抗肿瘤药物临床试验内容进行科普宣传。同时，对试验的目的、流程和利弊进行更充分的知情同意是非常必要的。

社会经济地位被认为是影响患者参加临床试验意愿的一个因素。既往一项通过电话调查评估临床试验招募模式的大型研究发现，中等收入个体（1.5～5 万美元/年收入）临床试验的参与意愿最低[15-16]。本研究数据显示，人均年收入在2 万元以下的受试者人数最多，占46.8%，其次为2～10 万元，占46.1%，＞10 万元的受试者最少，占7.1%。导致此结果的原因可能是大部分临床试验均为患者提供免费检查和药物，对于中低收入肿瘤患者而言，无疑可以很大程度上减轻肿瘤患者治疗的经济负担。

本研究发现抗肿瘤药物Ⅰ期临床试验受试者中，相比经济补偿充足和不充足的人群，获得经济补偿居中的群体满意度更低。分析原因对于相近的补偿金额，满意度的评价可能与人群背景及自身特质有关。选择居中的受试者也许更多的是保守表态型，对在试验中的得失、获益考虑的更多，对试验满意度的评价较苛刻，因此更容易给出较低的评价。

现阶段医患关系的原因多集结于“资源紧缺”“沟通不畅”和“信任缺失”等方面。本研究调研的群体中，医患关系和谐，患者好评度高，很大程度上是因为受试者在参与临床试验的过程中会得到更多的关注与照顾。Ⅰ期临床试验的医生和研究人员，多是该领域经验丰富的医护人员，严格按照临床试验的方案进行操作，提供专业的治疗和建议，对Ⅰ期药物可能产生的不良反应会密切关注并随时关注受试者的身体状况。同时，为了保障试验顺利进行，大部分临床试验项目涵盖比较全面的检查、检验项目，能够监测受试者的疾病控制情况、提高试验安全保障。

受试者招募特别是Ⅰ期临床试验受试者招募是临床试验中一个非常重要的环节，也是一项具有挑战性的工作[17-18]。本研究结果提示可以进一步从受试者认知、知情告知及招募方式3 个方面进行优化。虽然与既往研究类似，本研究中大部分受试者对临床试验的看法是积极正向的[19]。但仍有4%（6/156）的患者对临床试验的意义和科学质量持否定态度。在参与临床试验期间，负面观点可能导致临床试验的招募困难、方案违背及脱落率高，进而影响试验的效率，因此对于临床试验科学性的宣传、对于患者正确的引导至关重要，临床工作时可考虑将临床试验宣教纳入常规工作中，针对性地加强临床试验知情同意告知的充分性和有效性，注重过程中的患者答疑和对试验利弊的客观宣传。招募方式上，本研究中受试者获取临床试验信息途径是临床医师推荐的占91%（142/156），比较单一，19%（30/156）受试者反馈获取试验信息的途径不充足。虽然进入信息时代，网络推送、招募公司等多种手段的应用在一定程度上为患者提供了信息，但是官方的、有权威的、信息整合全面并方便各种患者群体查询的网站或手机应用程序还较为有限。未来期待更为高效、便捷的招募方式进一步拓宽招募渠道，这将会是加速临床试验入组的重点方向之一。

本研究发放问卷的时间不同、周期跨度较长，且未将受试者在研究中所处的试验阶段纳入调查研究，针对此不足之处本研究组后续计划开展序贯研究，进一步观察受试者在抗肿瘤药物临床试验过程中的心理及满意度的动态变化，进一步改善临床试验的质量、减少脱落率。