干预慢性应激在癌症治疗中的作用*

李悦 综述 康欣梅 审校

作者单位：厦门大学附属翔安医院肿瘤科（福建省厦门市361101）

正常情况下，人机体内部保持着一种复杂的动态平衡，当机体暴露于应激原时，为维持内部环境稳态，机体会产生一系列适应性反应，这种反应被称为应激反应。应激原可按类型分为：环境因素（电离辐射、病原微生物感染等）、机体内在因素（内环境稳态失调等）、社会心理因素（缺乏社会支持、心理压力等）。应激反应涉及全身多个系统的激活，经典的应激通路包括交感神经系统（sympathetic nervous system，SNS）和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴，主要效应激素为肾上腺素（epinephrine，E）、去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和糖皮质激素（glucocorticoids，GC），见图1。

根据持续时间和作用强度的不同，可将应激反应分为急性和慢性两种。急性应激指机体在短时间受到强烈的冲击，如车祸、重大创伤等，产生的持续数分钟至数小时的瞬时反应。而慢性应激则是机体长时间、频繁且持续地暴露于应激原产生的反应，可持续数天至数年[1]。急性应激有助于在短时间内提高机体对外界突然刺激的警惕性和应变能力并维持环境内稳态，但长期且频繁的慢性应激则会造成机体内环境稳态失调和神经内分泌系统功能紊乱，这与多种疾病特别是癌症的发生发展密切相关。长期焦虑、抑郁、心理压力、负性生活事件以及缺乏社会支持等心理社会因素引起的慢性应激，使癌症发生率和相关死亡率升高，患者生存期缩短。因此，深入研究慢性应激对癌症进展的影响及相关干预措施，对临床癌症治疗和患者全程管理方面具有重要意义。

1 慢性应激影响癌症进展的相关机制

慢性应激影响癌症进展的相关机制，见图2。

1.1 慢性应激与肿瘤细胞增殖

肿瘤细胞过度增殖是肿瘤进展的主要特征之一。研究表明，在胰腺癌小鼠模型中，应激诱导的儿茶酚胺增多可使β2-肾上腺素能激活，促进神经生长因子分泌和局部NE 积累，导致胰管腺癌细胞增殖[2]。Zhang等[3]研究显示，在胶质瘤中同时激活GC 和NE 受体，可以通过PI3K/Akt 信号通路促进肿瘤细胞增殖。此外，Zhi 等[4]研究表明，β-肾上腺素能信号可通过诱导环磷腺苷效应元件结合蛋白介导的ULK1 上调，激活AMPK-ULK1 通路，触发自噬进而促进胃癌细胞增殖。关于自噬对癌症主要发挥促进还是抑制作用仍无定论，慢性应激触发自噬而对癌症进展产生何种影响，还需要更多的研究进行探讨。

1.2 慢性应激与肿瘤血管生成

肿瘤新生血管不仅可以为肿瘤细胞生长提供营养支持，其高通透性的特点还是肿瘤细胞转移的重要结构基础。慢性应激可通过β-肾上腺素能信号通路促进血管生成。Lu 等[5]研究发现，β-肾上腺素能信号通过诱导血管内皮细胞自分泌血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），激活plexinA1/VEGFR2-JAK2-STAT3 信号转导通路，促进血管生成。此外，β2-肾上腺素受体激活可使过氧化物酶体增殖物激活受体γ 下调，解除活性氧抑制作用，增强VEGF/FGF2 促血管生成信号[6]。另有研究表明[7]，β-肾上腺素能信号通路激活可诱导组蛋白去乙酰化酶-2 表达，进而逆转血小板反应素-1 的抗血管生成作用。但也有研究证明，糖皮质激素受体激活可以诱导VEGF、白细胞介素-8（interleukin-8，IL-8）基因表达下调，使得肿瘤血管生成减少[8]。关于糖皮质激素影响肿瘤血管生成的研究尚且较少，有待进一步研究以明确结论。总体而言，慢性应激对肿瘤血管生成有促进作用，抗血管生成药物和β-肾上腺素能受体阻滞剂的联合应用为减轻慢性压力癌症患者的肿瘤负担提供了一种潜在的治疗策略。

1.3 慢性应激与肿瘤细胞侵袭迁移

肿瘤细胞发生上皮间充质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）后，细胞连接缺失，迁移能力增强。Lutgendorf 等[9]对88 例女性肿瘤组织样本进行转录组基因测序，结果显示高度社会隔绝状态的患者，其EMT 相关基因（GATA4、 SMAD2 和TWIST1等）活性显著上调。Du 等[10]在体内外实验中发现，慢性应激模型或NE 直接作用均可诱导肿瘤细胞miR-337-3P 下调，激活JAK2/STAT3 信号通路，肿瘤细胞发生EMT，可见E-钙黏蛋白下调，波形蛋白上调。β-肾上腺素能激活还可通过PI3K/AKT 通路诱导转录因子YB-1 磷酸化，从而促进EMT[11]。靶向以上作用机制通路的关键因子对提高抗癌治疗疗效的有效性是下一步研究的重要内容。

1.4 慢性应激与免疫微环境

慢性应激会导致抗肿瘤免疫细胞数量及功能受损，包括细胞毒性T 细胞、树突状细胞（dendritic cells，DCs）和自然杀伤（natural killer，NK）细胞等。慢性应激激活β-肾上腺素能信号后，使细胞毒性T 淋巴细胞的数量或抗肿瘤作用减弱[12]。激活GC 受体信号还可在不损伤固有样T 细胞结构的情况下，减弱其免疫应答作用[13]。Sommershof 等[14]研究发现，慢性应激的黑色素瘤小鼠DCs 功能及CD8+T 细胞反应受损，导致基于DCs 的癌症疫苗疗效不佳。

慢性应激还可上调免疫抑制性细胞数量及功能，包括骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）、肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages，TAMs）和调节性T 细胞（regulatory T cells，Tregs）等。研究表明，E 和NE 激活β-肾上腺素受体后，上调转移前组织中趋化因子配体表达，通过炎性趋化因子CCL2/CCR2 轴增强IL-6 表达，或者激活JAK/STAT3 信号通路募集单核巨噬细胞和MDSCs 到达局部组织，参与构建转移前生态位[15]。此外，β-肾上腺素信号诱导TAM 募集并向M2 型分化，分泌大量IL-10、VEGF、MMP-9 等细胞因子，促进肿瘤免疫逃逸[16]。GC 可以通过上调Foxp3 的表达增加Treg 的免疫抑制细胞因子产生[17]。综上所述，慢性应激可以通过抑制免疫功能促进肿瘤生长，但目前关于慢性应激影响免疫微环境的研究仍缺乏临床研究数据支持，而动物实验无法准确评估同组内每只小鼠之前的应激状态差异及其对研究结果的影响，因此该机制的临床转化潜力仍有待进一步发掘。

1.5 慢性应激与肿瘤耐药

肿瘤耐药是临床治疗过程的瓶颈，大量研究表明慢性应激是导致肿瘤耐药的原因之一。 Liu 等[18]研究发现，慢性应激与卵巢癌患者化疗药物铂类和聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制剂尼拉帕利耐药呈正相关，

并在细胞及动物水平研究发现慢性应激通过增强糖酵解通路和DNA 损伤修复，发挥其诱导耐药作用。此外，β-肾上腺素能信号通路激活，使IL-6 和间隙连接基因Cx32 表达上调，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKI）耐药相关蛋白（MET 和IGF-1R）的降解减少而转录水平升高，最终导致肿瘤EGFR-TKI 产生耐药[19]。慢性应激时GC 信号通路激活，糖皮质激素诱导因子Tsc22d3 表达上调，阻断DCs 中I 型干扰素（interferon，IFN）反应和IFN-γ（+）T 细胞激活，同时CD8+肿瘤浸润淋巴细胞功能紊乱，导致肿瘤免疫检查点抑制剂治疗耐药[20]。上述研究提示，临床医务工作者对患者机体慢性应激状态进行干预，可能有益于提高抗肿瘤治疗疗效。

1.6 慢性应激与肿瘤相关的肠道菌群改变

肠道微生物在机体各种代谢过程中发挥重要作用，肠道菌群构成紊乱会导致机体内环境失调，疾病易感性增强，与癌症发生发展有重要相关性。

微生物- 肠- 脑轴（microbiome-gut-brain axis，MGBA）是肠-脑之间双向沟通的神经体液交互网络，由肠道微生物、肠道内分泌细胞、肠道及中枢外周神经系统、肠激素以及神经体液通路组成。肠道菌群及其代谢产物可以通过MGBA 或改变肠黏膜通透性诱发慢性炎性反应，后者可通过神经体液传导至中枢神经系统产生慢性应激反应，而慢性应激也会反过来改变肠道菌群分布。毛螺菌科包含玫瑰球菌属、蓝球菌属和粪球菌属，可将碳水化合物代谢生成短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs），SCFAs 可诱导癌细胞凋亡，增强机体内自由基清除能力，减轻炎症反应，在维持肠道稳态和机体免疫功能方面发挥重要作用。因此，毛螺菌科丰度降低，SCFAs 减少，是导致癌症发生发展的原因之一。Gao 等[21]研究发现，应激小鼠肠道内菌群结构发生改变，螺杆菌属和链球菌属等增多，但罗斯氏菌属和毛螺杆菌属减少，且肠黏膜屏障结构破坏，这与结直肠癌发生密切相关。另有研究证明，对新辅助化疗方案敏感的结直肠癌患者，体内链球菌属减少而罗斯氏菌属增多[22]，慢性应激诱导的肠道菌群分布改变可能会减弱癌症治疗效果。由于肠道菌群种属众多，仍需更多研究探索肠道菌群对肿瘤进展的影响。

2 逆转慢性应激在癌症治疗中的作用

针对慢性应激过程采取适当的干预措施是提高肿瘤患者抗肿瘤治疗效果的有效途径。现阶段的干预措施主要有β-肾上腺素能阻滞剂、应激特异靶点抑制剂、心理行为干预和中医疗法。

2.1 β-肾上腺素能受体阻滞剂

慢性应激主要通过β-肾上腺素能信号通路促进肿瘤进展，因此β-肾上腺素能受体阻滞剂（beta-adrenergic receptor blockers，β-ARB）对于不同类型肿瘤的多重抗肿瘤作用研究较为广泛。多项临床研究结果显示，β-ARB 治疗可以降低患癌风险，延长肿瘤患者生存期，如一项前瞻性巢式病例对照研究结果显示使用非选择性β-ARB 两年以上可降低胰腺癌风险[23]，另一项荟萃研究显示β-ARB 治疗可减少乳腺癌淋巴结转移和远处转移，延长患者无复发生存期[24]。且β-ARB与化疗、靶向治疗和放射治疗等不同的抗癌治疗方案联用，可增强抗肿瘤作用。

β-ARB 有助于抑制慢性应激引起的肿瘤进展，但β-ARB 对于不同类型肿瘤的有效性尚存争议。不同肿瘤的β-肾上腺素受体表达类型及儿茶酚胺作用效果不同，体内外实验均表明，选择性β1- ARB 阿替洛尔对胃癌细胞增殖和侵袭影响甚微[25]。非选择性β-ARB 对不同的β 受体亲合力不同，如盐酸普萘洛尔的β2/β1 亲和性为8，索他洛尔的β2/β1 亲和性为12[26]。因此，需要更多的临床试验证实β-ARB 对于不同肿瘤类型的作用效果，及不同类型β-ARB 对于癌症患者的疗效。

2.2 应激特异靶点抑制剂

除β-ARB 外，还可通过特异性阻断慢性应激促进肿瘤进展的多种信号通路，逆转其促肿瘤作用。如通过使用GC 受体抑制剂治疗可使树突状细胞的糖皮质激素诱导因子tsc22d3 基因表达下调，可以恢复小鼠抗肿瘤免疫监视功能并改善肿瘤治疗效果[20]。慢性应激造成的乳酸脱氢酶A 释放可以促使乳腺癌细胞呈干细胞样特征，乳酸脱氢酶A 抑制剂维他命C 可以阻断这一作用[27]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ 激活剂吡格列酮也可以通过增强其抗血管生成作用，进而减弱慢性应激的促肿瘤作用[6]。上述针对慢性应激特异性靶点的治疗为临床抗癌研究提供了新思路。

2.3 心理行为干预

心理行为干预可以帮助患者舒缓心态，增强抗肿瘤治疗的有效性，提高生存质量。对晚期食管癌或胃癌患者，在标准一线化疗的基础上，辅以早期营养及心理支持治疗，可显著延长患者生存期[28]。接受心理干预的乳腺癌患者生存质量改善、对于治疗的依从性更佳，肿瘤转移通路基因表达下调，细胞免疫相关基因表达增多，体内促炎因子NF-κB 和GATA 家族转录因子的表达下调，干扰素应答因子活性增加，机体免疫增强，炎症反应减弱[29]。临床试验证明，面对面和基于互联网的正念认知疗法，可以有效减轻癌症患者心理压力，提高患者生存质量[30]。

医务工作者在临床诊疗过程中，应重视患者的心理状态，可以通过肿瘤科及心理学科等多学科合作为患者提供更及时且有效的正向心理干预，达到帮助患者提高生存质量和抗癌治疗有效性的最终目标。

2.4 中医疗法

多项临床研究结果显示，疏肝解郁胶囊和消遥汤等中成药和中草药可减轻癌症患者的抑郁症状，有效延长伴随抑郁症状癌症患者的生存期[31]。动物实验证明逍遥散可以减轻慢性应激相关TLR4/NLRP3 炎性小体信号通路诱导的免疫炎症，有效抑制结肠癌肝转移[32]。此外，逍遥散还可逆转慢性应激小鼠组织基质金属蛋白酶MMP2 及其组织酶抑制剂的异常表达，有效降低慢性应激引起的肿瘤标志物异常升高，降低罹患胃癌的风险[33]。但中成药有效成分复杂，治疗靶点不完全明确，而且中药质量可能会因草药培育地及制成方法等不同而有药效差异，因此中药应用于肿瘤患者慢性应激仍需更多研究证明。

揿针单独或联合传统针灸可以有效改善抑郁肿瘤小鼠的海马体结构和抑郁状态[34]。另外，推拿、针灸和太极等疗法通过改善癌症相关疼痛、疲劳和睡眠紊乱，有效缓解癌症患者慢性应激状态，对改善预后和生存质量有益[35]。

3 结语与展望

慢性应激通过持续激活SNS 系统和HPA 轴，导致应激激素分泌失调，使机体内环境稳态失衡以及神经内分泌功能紊乱，对肿瘤进展过程中的多个步骤产生影响。针对慢性应激相关机制，应用激素受体抑制剂、信号通路特异性靶点抑制剂、心理行为干预和中药治疗等方法，可有效提高肿瘤治疗效果，改善患者生存质量，提示靶向慢性应激的研究可为临床抗肿瘤治疗提供一个新思路。