miR-182、miR-136-5p表达与局部晚期口腔鳞癌患者TPF诱导化疗疗效的相关性分析

王新娟 李 宏 谷 峰

口腔癌是一种宿主易感性与多病因相互作用的一种多过程疾病。饮食、遗传是导致口腔癌重要原因[1-2]。口腔鳞癌是其主要类型，临床常见。虽然最近几年口腔鳞癌治疗效果得到提升，但是其发病率和死亡率仍然较高[3]。根据以往数据显示[4]，口腔鳞癌会导致患者吞咽困难、语言障障碍、面容受损等。随着病情推移肿瘤扩散和转移，导致患者死亡。口腔鳞癌发生机制尚未完全明确，与基因、环境等因素有关。随着分子研究不断进展，miR-182、miR-136-5p在恶性肿瘤发生和发展中起到重要作用，但在口腔癌中作用尚未完全明确。本文选择医院2019年1月～2021年1月诊治的局部晚期口腔鳞癌患者作为研究对象，分析miR-182、miR-136-5p与其治疗效果的关系，现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

选择本院2019年1月～2021年1月诊治的局部晚期口腔鳞癌患者76例，将其纳入病例组。病例组纳入标准：①符合2020年全国口腔颌面-头颈肿瘤学术大会暨中华口腔医学会口腔颌面-头颈肿瘤专业委员会学术年会[5]制定的口腔癌诊断标准；②局部晚期患者；③病理证实为口腔鳞癌的患者；④TPF诱导化疗的患者。排除标准：①合并其他恶性肿瘤的患者；②妊娠期、哺乳期患者；③对化疗药物过敏的患者；④抑郁症患者；⑤化疗视野皮肤破损的患者。另于同期选择体检健康的受试者76例，将其纳入对照组。对照组纳入标准：18岁以上患者。排除标准：妊娠期、哺乳期和精神疾病患者。

1.2 方法

临床病理特征：问卷调查患者的年龄、性别、分期、肿瘤部位、临床分级、病理分化程度、吸烟史和饮酒史。miR-182、miR-136-5p表达检查：治疗前使用细针穿刺获得组织病理，石蜡包埋，缓冲液冲洗，进行染色，苏木精复染，应用免疫组化法检查miR-182、miR-136-5p阳性情况。在400倍显微镜下观察5个视野内肿瘤细胞。阳性标准：阳性细胞占肿瘤细胞的5%及以上。预后:患者使用TPF诱导化疗治疗，随访1年，统计其预后生存时间。

1.3 方法

分析比较局部晚期口腔鳞癌患者miR-182、miR-136-5p表达情况，并探讨与病理特征和预后的关系。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 局部晚期口腔鳞癌患者miR-182、miR-136-5p阳性表达情况比较

病例组患者miR-182阳性表达率低于对照组(P<0.05)，miR-136-5p阳性表达率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 局部晚期口腔鳞癌患者miR-182、miR-136-5p阳性表达情况比较(例,%)

2.2 miR-182、miR-136-5p阳性表达与病例组患者病理特征的关系

分析发现，miR-182、miR-136-5p阳性表达情况与患者年龄、肿瘤部位、分期、分级、吸烟和饮酒有关(P<0.05)，见表2。

表2 miR-182、miR-136-5p阳性表达与病例组患者病理特征的关系分析/例

2.3 miR-182、miR-136-5p表达与预后的关系分析

miR-182阳性表达患者生存时间为10.25个月，阴性表达患者生存时间为5.68个月。miR-136-5p阳性表达患者生存时间为6.57个月，阴性表达患者生存时间为9.97个月。miR-182阳性表达与预后呈正相关(P<0.05)，miR-136-5p阳性表达与预后呈负相关(P<0.05)，见图1～图2。

图1 miR-182表达与预后的关系

图2 miR-136-5p表达与预后的关系

3 讨论

口腔鳞癌是口腔颌面部最常见的恶性肿瘤，占全部口腔恶性肿瘤的90% 以上，好发牙龈、面颊[6-7]。既往数据显示[8]，牙龈口腔鳞癌曾占口腔癌首位，但最近几年有下降。男性患病率高于女性率，且中老年人群患病率最高[9-10]。这可能与男性喜爱吸烟和饮酒、义齿使用不当有关。早期口腔鳞癌症状不典型，以牙龈红肿、溃疡和出血为主，容易误诊为牙周疾病，使得患者延迟就诊或误诊，影响预后[11-13]。晚期口腔鳞癌患者容易侵袭颌骨，早期以手术治疗为主，晚期以化疗为主[14-15]。多西他赛、顺铂联合氟尿嘧啶方案(TPF方案)诱导化疗在抑制恶性肿瘤增长[16]，延长患者生存时间上有显著价值。但TPF方案疗效受多种因素影响，包括肿瘤分期、转移和浸润能力等。李冠睿等[17]研究发现，口腔癌中多种miR存在表达异常，可能影响肿瘤发生和发展。通过检测口腔癌中miR表达情况或能揭示口腔癌的发生机制。miR-182是一种与肿瘤相关的microRNA，在很多肿瘤中存在表达异常，既有抑制功能，又有促癌功能，但在口腔癌中表达尚未完全明确。miR-136-5p参与恶性肿瘤发生和发展，其表达情况与患者年龄、分期等相关。

口腔鳞癌早期出现肿瘤细胞一般浸润在牙槽突和颌骨，会导致牙齿松动甚至脱落。肿瘤进一步发展，向后扩散达到磨牙区和咽部，会引起张口困难[18-19]。牙龈鳞状细胞癌可能会发生远处转移。及早治疗和诊断对患者预后直接相关。晚期患者更容易发生远处转移和复发，预后较差。鳞状细胞对化疗中度敏感，造成骨性坏死，给与患者造成极大痛苦[20-21]。本文研究发现，口腔鳞癌患者miR-182阳性表达18.42%、miR-136-5p阳性表达95.89%。分析患者临床病理特征发现，miR-182在年龄≤60岁、肿瘤位于颊部、无吸烟和饮酒的患者中阳性表达高，而miR-136-5p在>60岁、肿瘤位于舌部、Ⅲ～Ⅳ期、Ⅲ级、吸烟和饮酒患者中阳性高表达。miR-182阳性表达与预后呈正相关(P<0.05)，miR-136-5p阳性表达与预后呈负相关(P<0.05)。miR在很多肿瘤中均有表达，很多miR在同肿瘤中表现为抑癌因子或致癌因子，其疾病不同，作用不同。miR-182具有抑制肿瘤细胞增殖的作用。这种抑制作用表现在口腔癌中，但具体作用机制不明确，其表达有利于治疗预后。miR-136区域的基因广泛存在于人体角化细胞中，在恶性肿瘤中表现为缺失或增多状态。口腔癌患者miR-136-5p表现为增殖状态，其阳性表达情况多，说明上调miR-136-5p能促进鳞状细胞癌细胞分化，进而促进疾病分期和分级，这与本文研究结果一致。高分期、分级、吸烟和饮酒的口腔鳞癌患者miR-136-5p阳性表达高，提示miR-136-5p高表达与肿瘤分期和分级有关，也与不良饮食习惯中吸烟和饮酒有关。吸烟和饮酒会增加疾病发生，是很多恶性肿瘤的风险因素。分析原因是miR-136-5p能通过激活Notch homolog1(Notch1)和 Sirtuin-6(SIRT6)的转录和翻译，形成一套反馈调节痛苦，促进肿瘤细胞周期发展。晚期口腔鳞癌患者预后较差，已错失了最佳手术时机，需要其他治疗方案如化疗进行治疗，仪延长患者生存时间，提升预后。miR-182阳性低表达，而miR-136-5p阳性表达会促使口腔肿瘤细胞快速增殖，增强肿瘤的侵袭和浸润能力，继而影响肿瘤治疗效果。

综上所述，miR-182、miR-136-5p表达与局部晚期口腔鳞癌患者TPF诱导化疗疗效关系密切，miR-182和 miR-136-5p高表达对预后影响不同，其中miR-182高表达，miR-136-5p低表达有利于预后。