氯氮平与阿托伐他汀钙片合用致横纹肌溶解1例*

王 康，张 川，朱朝江，张建伟，陈文婷,魏高辉,王旭开△

(重庆市九龙坡区第二人民医院:1.心内科；2.神经内科 400052)

横纹肌溶解(rhabdomyolysis,RM)是指由运动、挤压、药物等多种原因所致横纹肌损伤，使得肌酸激酶、肌红蛋白等进人体血液循环，引起身体内环境紊乱，甚至急性肾衰竭 (acute renal failure,ARF)的1组临床综合征[1-2]。本研究报道笔者收治的1例RM患者，并结合国内外相关文献、信息进行复习，以提高对该病诊断能力，增加临床上对该病的认识，使临床医生能对 RM 做到早预防、早发现、早治疗。

1 临床资料

患者，男，57岁，因“头昏、四肢乏力3 h”于2021年2月1日入院，3 h前患者无明显诱因出现头昏伴双下肢乏力，跌倒在地，无肌肉疼痛、言语不清、四肢抽搐、晕厥、黑曚等不适。40年精神分裂异常病史，长期服用氯丙嗪50 mg 1次/晚，氯氮平25 mg 1次/晚。 查体：四肢肌力正常。检查：心脏超声正常。血常规：白细胞(WBC) 11.36×109/L,血红蛋白(HGB)155 g/L,血小板(PLT)243×109/L。心肌酶谱：肌酸激酶(CK)475 U/L，磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)36 U/L，乳酸脱氢酶(LDH)285 U/L。肌酐(CRE) 106.16 μmol/L。尿常规：尿蛋白(-)，隐血(-)。甲状腺功能6项正常。糖化血红蛋白6.0%。2020年10月于本院行颅脑CT血管造影(CTA)检查示：左侧椎动脉颅内段部分明显狭窄，长度约2.5 cm，狭窄约84%。

入院诊断为：(1)左侧椎动脉狭窄；(2)颈动脉硬化；(3)精神分裂症。考虑颈动脉硬化及椎动脉狭窄，予以阿托伐他汀钙片20 mg 1次/晚，同时继续原抗精神分裂症药物治疗。患者于治疗第3天双下肢肌肉乏力加重，无肌肉疼痛。追问患者家属及查看患者药盒，经详细调查得知患者自行加服阿托伐他汀钙片20 mg 3次/天，共服用3 d。立即(2021年2月4日)予以复查心肌酶谱：CK 11 227.00 U/L，CK-MB 365 U/L,LDH 800 U/L,肌红蛋白1 755.13 ng/mL，CRE 83.2 μmol/L，尿酸(UA) 361 μmol/L。复查尿常规：隐血(+)、尿蛋白(+)。血气分析：pH 7.36，乳酸 0.8 mmol/L，HCO3-22.8 mmol/L，Na+141.8 mmol/L，K+3.76 mmol/L。请肾内科会诊后考虑他汀类药物致RM，但患者肾功能、尿量尚可，血气分析无代谢性酸中毒，且临床症状不重，无透析指征，暂不透析治疗，治疗期间动态监测肌肉不良反应、肾功能情况。停用他汀类药物，建议停用抗精神药物，因患者家属担心停用后精神分裂症复发，拒绝停用氯氮平，故治疗过程中未停用氯氮平，继续原有剂量治疗。同时加用碳酸氢钠碱化尿液、辅酶Q10营养心肌、大量补液治疗，每天保持尿量2 000～3 000 mL，维持出入量平衡。2021年2月6日复查心肌酶谱：CK 8 809.00 U/L，CK-MB 357 U/L,肌红蛋白 1 167.32 ng/mL，LDH 522 U/L，CRE 81.7 μmol/L。2021年2月9日复查心肌酶谱：CK 1 322.00 U/L，CK-MB 63.00 U/L,肌红蛋白 1 167.32 ng/mL，LDH 188 U/L，复查肾功能、尿常规正常，双下肢乏力减轻，治疗整个过程中患者无肾区及四肢肌肉疼痛症状，予以出院。患者入院后CK、CK-MB、LDH动态变化见图1。

图1 患者入院后第1～9天CK、CK-MB、LDH动态变化图

2 讨 论

他汀类药物相关的RM的危险因素包括多种，如既往有CK升高史 (>10倍正常范围的上限)、高龄(超过80岁)、女性、低BMI人群等因素[1]。RM和种族、性别相关，在发病率方面：男性高于女性，非裔美国人比高加索人有更高的风险[3]，酗酒、创伤、药物滥用、高强度训练[4-5]、高温中暑是RM的危险因素。有报道1993-2001年Johns Hopkins 医院475例RM患者的病因，毒品酗酒、药物使用、肌肉疾病居前3位，约60%患者合并多种病因[3]。药物所引起的RM发病机制并不是十分明确，目前研究较多的是他汀类血脂调节药。研究认为他汀类药物阻断了辅酶Q10合成的前体而抑制辅酶Q10的合成造成循环和组织中的辅酶Q10缺失从而引发他汀类药物相关性肌病的发生，严重者可发生RM，造成患者肾功能衰竭甚至死亡，直接影响患者的预后和依从性[6-8]。

联合用药亦是导致药物性RM的重要危险因素之一。有研究表明抗精神病药物，与可能抑制他汀类药物代谢、升高其血药浓度的药物合用可增加RM的风险危及生命；此类药物性RM多发生于联合用药，精神病药物诱发RM的机制不明，有研究显示，抗精神病药物通过间歇性地增加骨骼肌细胞膜通透性，促进CK的渗透，另一种机制学说是药物阻断纹状体通路的多巴胺受体导致CK升高。对多巴胺受体阻滞弱的抗精神病药如氯氮平，升高CK作用弱[3]，主要在肝脏通过CYP1A2和CYP3A4代谢，阿托伐他汀为亲脂性药物，主要通过肝脏CYP3A4同工酶代谢和消除，与氯氮平联用时，就会导致对CYP3A4同工酶的竞争性抑制，增加他汀药物相关性不良反应。如同时服用影响细胞色素P450酶系的药物，其他典型或者非典型精神病药、苯二氮类镇静剂、抗癫痫药、他汀类血脂调节药、抗帕金森氏病药时更易发生，因此更需警惕。

笔者本次报道的病例，患者入院前已有肌肉乏力，既往长期服用氯氮平，无他汀类药物服药史，入院时心肌酶谱已出现轻度增高，不排除氯氮平导致心肌酶谱轻度升高。患者在自行加用较大剂量他汀类药物后CK、CK-MB短期内进行性增高10倍以上，停用他汀类药物，大量补液、碱化尿液、辅酶Q10治疗后CK及CK-MB逐渐下降，而CK与肌酐水平的变化不一致，可能与患者年龄不大，基础疾病不多，肾脏代谢、储备能力尚可有一定关系，故继续单独使用氯氮平，心肌酶谱及肌红蛋白未再次升高，根据患者病史、查体及相关检查，排除心肌酶谱增高原因如甲状腺功能减退、应激性心肌病、中毒性心肌病、心肌炎、急性心肌梗死等疾病，对于临床上有肌无力、四肢酸软的患者，同时伴有心肌酶谱高，应想到他汀类药物所致RM可能。而此例患者有明确服药史，停药后相关指标逐渐恢复正常，可以认为RM由他汀类药物导致,氯氮平合并使用他汀类药物可能是发生RM的主要原因之一，对于同时接受2种以上药物联合治疗的患者，或者伴有其他因素共同存在时，RM发生率高，临床医师应当引起重视。

目前他汀类药物临床使用广泛，合并用药引发的肌肉酸痛、疼痛或无力时有发生，应用前可对患者进行充分的风险评估。如存在他汀药物相关RM高危因素，但患者必须使用时，可利用他汀类药物导致辅酶Q10减少的发病机制，在服用他汀类药物时同时补充辅酶Q10。通过辅酶Q10制造充足的ATP，参与细胞的生命活动过程，辅酶Q10虽然不能明显降低他汀类药物相关肌损害患者的CK、CK-MB、LDH水平，但能明显降低肌红蛋白水平并缩短患者CK恢复至正常水平的时间[7]。在使用辅酶Q10治疗他汀类药物相关性肌损害还需注意个体化用药，但因缺乏大量临床研究，目前尚有一定争议。对于联合用药者，尽量选用不同代谢途径的药物，避免药物叠加增加不良反应。当患者在联合用药期间出现急性肌痛、肌肉乏力、肌肉水肿、茶色尿及ARF等临床表现，尤其在更换药物、增加剂量时，临床医师应及时对患者重新进行评估，同时及时完善临床实验室检查。通过监测CK、CK-MB、LDH和其他肝、肾功能指标，判断是否发生RM。对不能耐受他汀类药物的患者，可试用依折麦布或改用非他汀类药物进行代替，或可减少RM发生。对于已经发生他汀类药物相关RM的患者，治疗的重点仍然是保护肾功能、预防ARF，早期输注大量液体，输注辅酶Q10抑制自由基对生物膜的损害。静脉注射碳酸氢钠碱化尿液，增加肌红蛋白在尿液中的溶解性，以维持足够的尿量，对肌红蛋白尿引起的ARF至关重要。补液速度依赖于肌红蛋白尿的严重程度，补液目标争取达到尿量大于300 mL/h，若治疗过程中出现ARF、高钾血症、高钙血症，保守治疗无效时应及早进行血液透析[9-11]。大多数预后较好。此外由于该病发病率较低，临床医师对疾病往往认识不足，极易延误诊治，影响患者预后，应引起重视。

本文报道了1例氯氮平与阿托伐他汀钙片合用致RM，对使用氯氮平的精神病患者，需要合并使用他汀类药物时，应加强对精神病患者的药物监测及安全使用量评估，并进行生化指标的监测，警惕RM。