良性家族性婴儿癫痫1例及文献复习*

赵金华，汤继宏，肖 潇，师晓燕，张兵兵，赵东敬，邵艺华

(1.苏州大学附属儿童医院神经内科，江苏苏州 215025；2.江苏省南通市第一人民医院儿科 226001)

良性家族性婴儿癫痫(benign familial infantile epilepsy，BFIE)是1种较为罕见的呈常染色体显性遗传特发性癫痫综合征。临床特点为无热性癫痫发作，多于3～12个月龄出现，2～5岁消失，预后良好，精神运动发育无异常，血生化检查、发作间期脑电图及神经影像学检查正常；抗癫痫药物对其有较好疗效[1]。对包括BFIE在内的具有遗传倾向的婴幼儿癫痫进行家系临床资料分析和分子遗传学研究，将有助于婴幼儿癫痫的早期诊断、分类评估、遗传咨询和药物治疗，并对深入探讨原发性癫痫的发病分子机制具有重要的意义。

1 临床资料

患儿，女，4个月21 d龄。因“1 d内抽搐2次” 于2020年4月22日入住苏州大学附属儿童医院。患儿生后3个月19 d龄因“半天内抽搐3次”首次入院，抽搐表现为全面性强直-阵挛发作，每次持续1 min缓解，当时视频脑电图及头颅磁共振未见异常，血及尿遗传代谢筛查未见异常，未予治疗。本次住院诊断为“癫痫”，行基因检测发现在PRRT2基因上有一杂合变异：c.640(exon2)_c.641(exon2)insC，导致氨基酸改变p.A214Afs*11 (p.Ala214AlAfs*11)(NM_145239)，属移码突变，根据美国医学遗传学与基因组学学会指南，该变异为致病性变异，人类基因组突变数据库已有该位点的致病性报道；家系验证发现患儿杂合携带来自父亲，确诊为BFIE。患儿系第一胎第一产，足月顺产，出生体重3 000 g，Apgar评分正常，否认出生后抢救史。生后母乳喂养，3个月抬头稳，会翻身。该患儿家系3代共有类似患者4例，前3例(图1)均于出生后6个月左右出现无热性癫痫发作，1岁之内完全消失，智能及体格发育正常。患儿祖母行基因检测发现在PRRT2基因上有一与该患儿相同的杂合变异。

2020年4月22日入院查体：体温37.1 ℃，体重8 kg。神志清，反应好，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏。颈软，呼吸平稳，心肺听诊无异常。腹软，肝脾肋下未触及。四肢末梢暖，病理征未引出。入院后辅助检查：血常规及C反应蛋白正常；凝血功能、血沉、血气分析、电解质、血糖、血氨、乳酸、肝肾功能、心肌3项、体液免疫均正常。治疗经过：确诊后开始予以“左乙拉西坦口服液20 mg·kg-1·d-1(最低有效量)，早0.60 mL，晚1.00 mL”口服治疗，患儿仍有抽搐发作(1个月内发作3次)。2020年6月29日至门诊复诊，给予“左乙拉西坦口服液34 mg·kg-1·d-1(中等剂量)，早1.25 mL，晚1.50 mL” 口服治疗，随访至2021年4月31日，患儿未再有抽搐发作。

图1 患儿家系图谱

2 讨 论

BFIE是1种婴儿期发病的特发性癫痫综合征[2]，起病年龄多在3～20个月，高峰期一般在4～7个月；男女均可发病，女性多见；精神、神经发育一般正常；癫痫发作形式不定，发作间期正常；预后良好，2～5岁自行消失；有热性惊厥或良性婴儿惊厥家族史，头颅影像学检查多无异常。本例患儿女童，4个月21 d龄，出生后3个月余起病，主要表现为无热抽搐，发作类型主要表现为全面性强直-阵挛性发作，全身及神经系统发育未见异常，神经影像学检查正常，有惊厥家族史，存在PRRT2基因突变，符合BFIE诊断。

目前文献已经报道的与BFIE相关的致病基因包括SCN2A、KCNQ2、 KCNQ3、GABRA6、PRRT2、CHRNA2等[3-5]，其中PRRT2基因被认为是BFIE的主要致病基因。编码富含脯氨酸跨膜蛋白2的PRRT2基因位于染色体16p11.2上，全长3 794 bp，包含4个外显子，编码340个氨基酸作为主要亚型[6]。PRRT2在突触前末端富集，突变导致PRRT2表达受损，PRRT2沉默减少了突触的数量，增加了突触囊泡在静止状态的数量，PRRT2沉默使神经元表现出严重的同步释放障碍，这归因于释放概率和Ca2+敏感性的急剧下降，并且与异步/同步释放比例的显著增加相关[7]。PRRT2在突触区域表达，特别是在小脑、海马、基底节和皮质等部位，因此，PRRT2基因突变会引起神经元兴奋性和脑疾病的调节异常。到目前为止，已有87项研究报道了97种不同的PRRT2突变，PRRT2突变种类广泛，大多数突变为移码突变，其中最常见的突变是c.649dupC，不同突变类型的阵发性运动发育障碍或惊厥患儿的发病年龄比较差异无统计学意义[8]。PRRT2突变主要与婴儿癫痫相关，包括BFIE、良性婴儿惊厥和婴儿早期良性肌阵挛，还与运动障碍性阵发性疾病有关，例如阵发性运动源性运动障碍、阵发性非运动源性运动障碍和运动诱发性运动障碍[9]，但是这类疾病的临床表现差异很大。在绝大多数与PRRT2突变相关的癫痫病例中，癫痫发作过程相对温和，在生命的前2～3年内短暂发作并消失，然而，癫痫发作的严重程度存在差异[10]。本例患儿基因PRRT2突变是c.640-c.641insC，为编码区第640～641号核苷酸间插入C的杂合核苷酸变异(有报道将c.640-c.641insC写成c.649dupC或c.649-c.650insC，不同的写法意义相同)，表示该变异导致从217号氨基酸Arg开始的氨基酸合成发生改变，并在改变后的第8个氨基酸终止。因此，本例患儿基因PRRT2突变亦是最常见突变，其癫痫发作的严重程度相对较轻，结合其家族病史，预后相对较好。

BFIE患者的癫痫发作对抗癫痫药物敏感，且多呈自限性，预后良好[11]。本例患儿行基因检测明确诊断后给予“左乙拉西坦口服液”治疗后控制良好。因此，基因检测可以帮助神经内科医生对各种发作性疾病做出快速而准确的判断，并可以帮助患者及时接受适当药物的治疗。EL ACHKAR等[10]报道1例PRRT2突变患儿早期表现为癫痫持续状态，其共济失调的发作时间较长，伴有运动障碍的表现，因此在进行基因诊断之前，人们都担心其预后差，在做了基因检测并结合越来越多的PRRT2文献报道后，判断此患儿的预后应该是较好的，无疑可以减轻患儿家人和临床医生的负担。因此，家系调查和基因检测对具有遗传倾向的婴幼儿癫痫的诊治和预后判断意义重大。