胰高血糖素样肽-1对心血管系统的保护作用

朱明艳 张涛

【摘要】随着社会发展及人均寿命延长，我国糖尿病患者逐年增多，心血管病发病率也呈逐年上升趋势。据统计心血管病是全球范围内导致人类死亡的主要原因之一。糖尿病作为独立危险因子，会影响到心血管病发病率，威胁患者生存安全。因此在治疗糖尿病的同时因做好心血管病的相关预防工作。胰高血糖素样肽- 1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1）是近年来治疗糖尿病的新型药物，GLP-1的相关生物学效应研究中，最先发现的是其促进胰岛素分泌的作用，且伴有葡萄糖依赖性。在机体进食后体内的 GLP-1分泌会有所增加，进而影响胰岛素的分泌，能够帮助缓解血糖情况，血糖的范围处于正常时就不会影响胰腺来促进分泌，研究 GLP-1对心血管的保护作用具有研究价值。本研究对近年来GLP-1对心血管系统的保护作用研究情况进行综述。

【关键词】胰高血糖素样肽- 1;血管内皮细胞;糖尿病;心血管系统

[中图分类号]R977 [文献标识码]A[文章编号]2096-5249（2022）01-0109-03

Protective effect of glucagon like peptide-1 on cardiovascular system

ZHU Ming-yan1， ZHANG Tao2* （1.DepartmentofEndocrinology， Panlong District People’s Hospital， Kunming Yunnan 650233， China;2.Department ofcritical medicine， Kunming Yan’an hospital， Kunming Yunnan 650000， China）

[Abstract] With the development of society and the prolongation of life expectancy， the number of diabetic patients has increased year by year， and the incidence rate of cardiovascular diseases has been increasing year by year. According to statistics， cardiovascular disease is one of the main causes of human death worldwide. Diabetes mellitus as an independent risk factor will affect the incidence rate of cardiovascular disease and threaten the safety of patients. Therefore， in the treatment of diabetes at the same time to do a good job in cardiovascular disease prevention. Glucagon like peptide -1（Glucagon-like peptide-1， GLP-1） is a new drug for the treatment of diabetes in recent years. In the study of biological effects of GLP-1， the first discovery is its role in promoting insulin secretion， accompanied by glucose dependence. The secretion of GLP-1 in the body will increase after eating， which will affect the secretion of insulin and help alleviate blood glucose. When the range of blood glucose is normal， it will not affect the pancreas to promote secretion， It is valuable to study the protective effect of GLP-1 on cardiovascular system. This study reviews the protective effect of GLP-1 on cardiovascular system in recent years.

[Key words] Glucagon like peptide-1; Vascular endothelial cells; Diabetes; Cardiovascular system

GLP-1是結肠内部及远端小肠中的 L 细胞在食物刺激后进行分泌的肠促胰素，受体和 GLP-1结合后，通过蛋白激酶 A 信号进行传递，从而发挥出生物学效应，如保护胰岛功能、改善血管功能及促进胰岛素分泌等[1]。大量研究证明[2]，GLP-1可促进机体组织的葡萄糖利用情况，抑制肝糖原输出，不依赖胰岛素分泌。除上述降糖作用外，GLP-1还对心血管有起到保护作用。有关学者研究表示[3]，不仅能促进胰岛素分泌，GLP-1还有能够影响胰岛α细胞，对高血糖血糖素有较好的抑制作用，且同样呈葡萄糖依赖性。当血糖降至正常后，GLP-1抑制作用也逐渐减弱。近年来研究表明[4]，GLP-1可激活蛋白激酶，抑制β细胞凋亡并促进其增殖分化。

1 GLP-1对心血管的间接作用

1.1控制体重糖尿病患者发生心血管危险事件的相关影响因素为肥胖及超重等，GLP-1作为一种厌食信号肽，可有效调节中枢神经与胃肠道系统，从而达到减少患者摄食的目的，对心血管系统有较大益处。患者进食后会对 L 细胞进行刺激，并释放 GLP-1，进行回肠制动效应，影响胃蠕动和小肠节段运动。此外，GLP-1在下丘脑外侧核与背侧核均有表达，上述区域均是影响进食的中枢，在与受体结合后，可达到降低食欲的效果。有研究在啮齿类动物背侧核与下丘脑侧注射 GLP-1，结果显示在空腹的情况下动物进食量与正常进食量相比有所减少，且减少的程度与使用药物的剂量有关[5]。相关研究在治疗糖尿病患者时采用 GLP-1治疗，结果显示不仅血糖水平有所改善，且体重情况也明显下降，分析可能与与 GLP -1调节中枢神经及胃肠道系统有关[6]。

1.2降低血糖研究表明[7]，在高血糖状态下机体血管内皮细胞会加速凋亡，影像血管内皮功能。长期高血糖状态会引导线粒体释放氧阴离子，从而激活蛋白质氧化，促进氧自由基生成，在和一氧化碳产生发硬后，可高血糖克加速一氧化碳灭活，影响血管舒张功能。此外，机体二脂酰甘油指标也会受高血糖影响而出现升高的变化，一氧化碳合成酶的活性受到了抑制，一氧化碳有所减少，并且能够抑制环磷鸟苷的生成，影响到血管舒缩功能。所以有效控制血糖能够改善血管内皮分泌，有利于血管舒张。

1.3降血脂及改善胰岛素抵抗糖尿病患者三酰甘油水平会在餐后迅速达到高峰，然后下降，该特征与冠脉粥样硬化有关。糖尿病患者肝脏及脂肪细胞代谢时出现胰岛素抵抗、脂肪代谢紊乱及高血糖等情况是餐后血脂异常的主要原因。利拉鲁肽、利司那肽治疗2型糖尿病患者可有效降低患者三酰甘油及胆固醇水平，同时起到降低血糖、抑制炎性反应，促进患者减重等作用，有效保护心血管功能。胰岛素抵抗和代谢紊乱的情况是糖尿病患者的常见症状，表现为低密度脂蛋白增高、高密度脂蛋白变化降低及三脂甘油降低等。低密度脂蛋白会影响一氧化碳合成酶，生成一氧化碳，造成 NO 失活，影响机体的血管收缩功能;高密度脂蛋白将影响冠状动脉情况。有研究对患者使用 GLP-1后，三脂甘油与 C 反应蛋白均明显降低，表示 GLP-1能够影响代谢紊乱的情况，并进行有效改善。胰岛素抵抗情况会影响脂肪细胞敏感性，减少一氧化碳合成，改善血管内皮功能[8]。研究表示[9]，肌肉和脂肪组织中具有 GL-1受体，因此为糖尿病患者注射 GLP-1能够改善胰岛素敏感性，利于患者病情控制。

2 GLP-1对心血管的直接作用

2.1改善内皮细胞功能GLP -1不仅能在心血管相关危险因素中发挥作用，影响细胞功能，还能在内皮细胞功能发挥作用，糖尿病患者内皮功能异常和相关细胞损伤情况是导致其发生血管病变的重要影响因素，与高血糖状态有一定关系。高血糖状态下易发的高脂血症高脂血症等均会影响内皮细胞情况，对其造成损伤，且会影响到血管病变速度，不利于病情控制。糖尿病患者高胰岛素血症的影响下，体内 NO 活性降低，血黏度增加，影响内皮功能异常，最终导致血栓。GLP -1可通过 ATK 促进内皮细胞合成酶，抑制氧化应激反应，改善血管内皮功能异常的情况。冠状动脉细胞中存在 GLP-1受体表达，2型糖尿病患者伴有冠状动脉病症时使用GLP-1可改善内皮功能障碍情况。

2.2抗内皮细胞凋亡磷酸肌醇激酶3可诱导抗细胞凋亡信号途径，激活通路能够引起细胞迁移与血管生成。Kimura R 等[10]研究证实 GLP-1能通过磷酸肌醇激酶3信号途径抗细胞凋亡，所以 GLP-1对内皮细胞凋亡能够起到抑制的作用。

3 对心血管的保护作用

目前研究公认的 GLP -1对心血管的效应包括提高心肌正性肌力、促进心肌葡萄糖摄取、降低缺血再灌注损伤等。在 Bose AK 等[11]动物模型研究中，GLP-1通过受体通路保护心肌，包括 cAMP 信号通路，磷酸肌醇激酶3诱导抗细胞凋亡信号通路。 GLP-1可通过磷酸肌醇激酶3途径诱导抗细胞凋亡信号途径。Sonne等[12]研究认为，GLP-1激动剂可减小梗死面积，且该效应可被 GLP-1抑制剂消除，起到相似的变力作用。GLP-1受体激动剂能够增加心肌细胞的胰岛素相关敏感性，有效加速心肌对葡萄糖的摄取，优化冠状动脉血流灌注，减少心脏外周血管带来的阻力，进而保护心衰受损心肌，加速功能恢复。但 GLP-1受体激动剂对晚期心衰的心肌保护作用收益并不显著，因此仍需进一步实验研究与临床研究对其作用机制进行深入佐证。

3.1 GLP-1对心肌葡萄糖摄取的影响由葡萄糖、胰岛素及钾配置的溶液叫做极化液，已被报道具有保护心肌功能的作用。近期有研究表示，极化液可能导致低血糖，增加容量负荷，该溶液所具有的风险抵消了益处。GLP-1不仅低血糖风险小，还可增加心肌细胞摄取葡萄糖的功能。在以大鼠心脏为模型的实验中，设立缺血预处理组与正常组，结果发现 GLP-1能改善大鼠心肌摄取葡萄糖功能。正常组大鼠通过增加一氧化碳合成与转运蛋白表达实现，缺血组处理机制与胰岛素作用机制相似[13]。无论哪种机制 GLP-1均可增加葡萄糖摄取功能，对心肌代谢有重要意义。

3.2 GLP-1对缺血再灌注损伤的影响陈韦任等[14]的研究中，观察 GLP -1对糖尿病或非糖尿病患鼠冠状动脉闭塞的治疗作用，在其发生病理改变时，使用利拉鲁肽干预7 d，诱导患鼠心肌梗死，结果显示应用利拉鲁肽有更高的生存率。利拉鲁肽可减少心脏破裂情况，改善输出量，减少心肌梗死面积;另外还激活心脏保护基因表达，且作用不依赖体质量降低。在郑辉[15]研究中，在猪缺血再灌注损伤时采用艾塞那肽治疗的影响，结果发现艾塞那可保护受损心脏功能，降低梗死面的，比较磷酸盐缓冲液产生的作用，艾塞那肽可可促进蛋白激酶表达、下调凋亡因子氨酸蛋白酶-3水平，降低氧化应激情况，增加过氧化氢酶活性。有研究分析急性心肌梗死及再灌注的影响，结果显示治疗组患者6 h 内出现心肌梗死症状，左室射血<40，且均进行血管成形术治疗;完成心功能评定后，对治疗组展开72 h 输注 GLP-1，治疗组左室射血分数明显经 GLP-1治疗后有明显改善，对照组无显著改变。另外，研究发现 GLP-1对患者总室壁运动积分指数与每搏量均有改善作用。住院期間对照组死亡率26%，治疗组仅为 8%;治疗组平均住院时间与 ICU 住院时间与对照组相比均明显降低。但该研究为非随机性研究，且样本量少，研究数据可能存在误差。虽然目前部分研究表示 GLP-1对再灌注损伤有保护作用，但动物实验较多，人体研究较少，因此有赖于后续更多研究进行验证。

4 总结

2型糖尿病患者心血管病风险是一般人群的2～3倍，除了高血糖症状外，肥胖、胰岛素抵抗等均是导致动脉粥样硬化的主要危险因素。目前多数研究表明，GLP-1对心血管的保护功能是多方面发挥效应的结果，不仅能对心血管危险因素进行改善，如降糖、降脂、抑制食欲等，还可修复内皮细胞。近年来 GLP-1在临床广泛应用，但其对心血管系统的相关作用机制仍不明确，相关学者针对此展开了积极研究，只有充分了解 GLP-1的心血管保护功能机制后，才能有效指导相关药物的应用，减少相关并发症的发生。

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作者简介：朱明艳（1977.12-），女，汉族，四川安岳人，本科学历，副主任医师，主要从事内分泌临床工作。

通信作者：张涛（1973.08-），男，汉族，云南香格里拉人，大学本科学历，副主任医师，主要从事重症医学科临床工作。 E-mail：1589997441@qq.com

（收稿日期：2021-6-24 接受日期：2021-8-20）