表现为双侧弥漫对称性脑白质病变的视神经脊髓炎谱系疾病一例并文献复习

江飞 李洪亮 周然 蔡皓冰 黄清 杨欢 李静 周昊 曾秋明

视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)主要包括视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)和其他目前临床上尚不能满足NMO诊断标准[1]，但具有与NMO相似发病机制及临床特征的局限形式的脱髓鞘疾病。NMOSD磁共振成像(MRI)所示颅内病变通常出现在高表达水通道蛋白4(aquaporin 4，AQP4)的脑室周围区域，而出现双侧脑白质弥漫对称病灶则十分罕见，目前国内尚未有相关报道，国外文献也只有数例报道。本文现报道1例具有上述罕见影像表现的NMOSD病例并对相关文献进行复习，总结其临床特点，希望能引起临床医生对这一NMOSD少见表现的关注。

1 方法

1.1 病例报告患者女性，56岁，因“双下肢麻木无力35年余，视力下降3年余，加重1个月”于2019-10-12入院。1984年患者无明显诱因出现双下肢无力麻木伴二便障碍，当地医院诊断为“急性脊髓炎”，具体治疗不详，约1个月后上述症状完全缓解。1999年患者再次出现上述症状，当地医院予以糖皮质激素(后文简称“激素”)冲击治疗(具体用药方案不详)，约1个月后患者恢复至能独立行走，但遗留有双下肢无力及胸背部束带感。2013年5月复查时MRI可见轻度脑白质病灶。2013年7月患者第3次出现双下肢体瘫痪，躯干麻木及二便障碍。复查头部MRI脑白质病灶明显增多；脊髓MRI示第4～7胸椎脊柱节段脊髓横贯性长T1长T2信号灶伴散在强化(图1A-D)。当地医院诊断为“多发性硬化”，予“激素冲击”和静注免疫球蛋白治疗，双下肢无力改善，但不能行走需坐轮椅，可搀扶下站立，遗留便秘及小便费力。出院后口服泼尼松60 mg/d逐渐减量至10 mg/d小剂量维持，同时加用硫唑嘌呤50 mg 1次/d治疗(后因脱发停用)。2013年9月头部MRI脑白质病变较前消退。2015年3月(稳定期)复查头颅MRI仅见少量散在白质病灶(图3)。2016年第4次出现双下肢麻木感加重并右眼视力下降至仅有光感，外院诊断为“视神经脊髓炎”(MRI资料遗失)，予“激素冲击”治疗，患者视力有所改善，可见指动，但肢体麻木症状无改善。2018年10月复查MRI示白质病变较前明显增多(图3)。2019年9月患者自觉左眼视力下降并双下肢麻木乏力加重，搀扶下不能站立，MRI T2像白质病变与2018年无明显变化。外院诊断为“视神经脊髓炎”，予静注免疫球蛋白治疗，临床症状改善不明显，遂转入作者医院。患者起病以来，无发热、皮疹，无头痛、关节肿痛，无明显记忆力及计算力下降，无反应迟钝及睡眠障碍。患者既往36岁时从高处坠落致头部外伤，无残疾遗留；无偏头痛病史，无系统性自身免疫性疾病病史；否认高血压、糖尿病病史。其父亲因高血压、脑出血去世，母亲因肝癌去世，姐姐患有系统性红斑狼疮。专科体查：右眼视力眼前10 cm指数，左眼视力0.5，右侧鼻唇沟稍浅。双下肢肌肉萎缩，双下肢肌张力稍增高，左下肢肌力3级，右下肢肌力2级。双侧指鼻试验稳准，跟膝胫试验、Romberg征无法检查。第4胸椎平面以下浅感觉减退，双下肢深感觉障碍。双上肢腱反射正常，双下肢腱反射亢进，双侧髌阵挛、踝阵挛及Babinski征阳性。脑膜刺激征阴性。入院后完善相关检查。行腰穿查脑脊液：压力130 mmH2O，常规、生化、微生物及细胞学正常；免疫全套：IgG 0.05 g/L(正常参考值范围0.0～0.03 g/L)。寡克隆带(oligoclonal bands，OB)脑脊液阳性、血清阴性。细胞转染免疫荧光法检测外周血抗AQP4抗体1∶32(++)，脑脊液抗AQP4抗体1∶3.2(++)，抗胶质纤维酸性蛋白抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体及自身免疫性脑炎相关抗体，均为阴性。MRI检查示：左侧视神经高信号病灶(图2A)，增强后可见强化(图2B)，胸段脊髓萎缩(图2C)；双侧幕上皮层下白质及深部白质高信号并脑桥及双侧桥臂高信号，无强化，MRI T2像白质病变与2018年无明显变化，扩散加权成像(diffusion-weighted imaging, DWI)呈等或稍高信号，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)示高信号，磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging, SWI)未见异常(图4)。视听觉诱发电位检查提示右侧视通路传导受损。外周血全外显子组测序、血遗传代谢病氨基酸和酰基肉碱谱分析及尿有机酸综合分析，24 h尿查17-羟类固醇及17-酮类固醇均未发现明显异常。抗核抗体谱、免疫全套、狼疮全套，血管炎抗体等免疫相关指标以及肿瘤标志物、副肿瘤相关抗体、肺部CT、腹部和盆腔超声等检查均未发现明显异常。扩展残疾量表(expanded disability status scale，EDSS)评分为7分，简易精神状态检查量表评分(MMSE)28分，蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评分23分。根据国际NMO诊断小组2015年国际NMOSD诊断标准[2]诊断为AQP4抗体阳性NMOSD。

图 1 患者脊髓MRI(2013年5月)表现：脊髓MRI可见第4～7胸椎脊柱节段脊髓长T2信号病灶(A图箭头所示)，脊髓横贯性损害(B、C图箭头所示)，脊髓病灶增强扫描后有散在强化(D图箭头所示) 图 2 患者视神经及脊髓MRI(2019年10月)表现：视神经短时间反转恢复序列相(short time inversion recovery，STIR)可见左侧视神经高信号病灶(A图箭头所示)，增强后可见强化(B图箭头所示)；胸段脊髓萎缩(C图箭头所示)

图 3 患者本次入院前不同发病时期头部MRI T2WI脑白质病变的演变 (自上向下显示部位依次为双侧颞极、双侧侧脑室旁及双侧半卵圆中心白质病灶)

注：DWI：扩散加权成像；ADC：表观扩散系数；SWI：磁共振磁敏感加权成像 图 4 患者本次发病MRI(2019-10-14)表现 (自上向下显示部位依次为双侧颞极、双侧侧脑室旁及双侧半卵圆中心白质病灶)

患者拒绝行淋巴血浆置换治疗，遂予甲泼尼龙冲击治疗(1000 mg×3 d，500 mg×3d，240 mg×3 d，120mg×3 d)，之后序贯口服泼尼松(60 mg口服 1次/d，每7 d减5mg直至20mg/d维持)及吗替麦考酚酯(0.5 mg 口服 2次/d)。至出院时患者症状无明显改善(EDSS评分7分)。出院后定期行针灸康复治疗，2年后随访患者仍需坐轮椅，但麻木症状改善(EDSS评分为7分)。

1.2 文献复习检索2005-01-01至2020-12-30期间PubMed、Wiley online library和万方中文数据库中关于出现双侧弥漫对称性脑白质病变的NMOSD的文献(包括论著、综述、meta分析、个案报道等)。英文检索词为“white matter lesions/leukodystrophy/abnormal magnetic resonance image findings，neuromy-elitis optica/Devic disease”，中文检索词为“脑白质病变，视神经脊髓炎”。文章检索完毕后，由两位研究者根据国际NMO诊断小组2015年国际NMOSD诊断标准[2]独立筛选出表现为双侧弥漫脑白质病变的NMOSD病例文献，确定文献后，对纳入的研究提取信息，包括第一作者、发表年份、临床特点、治疗以及预后等；对纳入文献进行研究方法学质量评价，过程中如有异议，与第三方讨论后决定。

2 结果

共检索到符合条件的6篇文献[3-8]，均为个案报道，包括本文报告患者共7例患者纳入分析。

2.1 临床特点7例患者均为女性，首次发病年龄14～58岁，发病年龄中位数(四分位数)为29(21，38)岁。诊断为双侧弥漫对称性脑白质病变的NMOSD年龄48～69岁，中位数(四分位数)为54(48，67)岁。病程9～36年，病程中位数(四分位数)为30(12，37)年。患者起始症状为视力下降5例，肢体无力2例。所有患者均有视神经炎发作，年复发率(annualized relapse rate，ARR)中位数(四分位数)为0.17(0.03，0.28)次/(人·年)；7例中5例有脊髓炎发作，其中3例为纵向延伸的长节段横贯性脊髓炎(longitudinally extensive transverse myelitis，LETM)，脊髓炎ARR中位数(四分位数)为0.14(0.09，0.23)次/(人·年)。5例患者进行认知功能描述或评估，其中轻度认知功能下降2例，余3例无明显认知功能损害。7例患者中2例合并干燥综合征。

2.2 实验室检查部分内容见表1。7例患者血清AQP4抗体均为阳性。5例患者(包括本例)进行了系统性免疫性疾病相关抗体检测，其中2例抗干燥综合征相关抗原A、B抗体阳性，1例抗核抗体阳性(1∶80)。

5例患者进行了先天性代谢异常疾病相关检查。本例患者行尿有机酸综合分析，24 h尿17-羟类固醇及17-酮类固醇，结果均为阴性，其他4例文献中未明确具体指标。

3例患者进行脑白质病变相关基因检测，其中本例患者为外周血全外显子测序，另2例为NOTCH3基因相关检测，结果均为阴性。

7例患者均行腰穿脑脊液检查，5例寡克隆带阳性，其中微量蛋白升高、白细胞轻度增高各1例。

7例患者头部MRI均存在双侧弥漫对称的脑白质病灶，均累及双侧对称皮质下、侧脑室旁白质，其中累及脑干、小脑、颞极各6例，累及基底节4例；3例患者进行了双侧弥漫对称脑白质病变增强扫描，均无强化。7例患者中5例有既往MRI资料，其中3例既往已存在轻度脑白质病变，2例患者既往MRI正常(表1)。

表1 表现为双侧弥漫对称脑白质病变的NMOSD患者临床特征a

2.3 治疗转归具体见表2。7例患者均接受免疫治疗。7例中5例有急性发作期治疗的概要阐述，均使用激素治疗，其中2例同时应用了免疫球蛋白。7例均有缓解期序贯治疗的阐述，其中曾使用硫唑嘌呤4例、口服激素3例、吗替麦考酚酯治疗2例。6例患者有相关随访资料，随访期为自患者就诊于作者医疗机构并诊断为双侧弥漫对称性脑白质病变的NMOSD至文章投稿，随访期间1例存在3次复发，余患者无复发。多数患者残疾程度高，7例患者中5例有明显视力受损，3例行走功能明显受限。

表2 表现为双侧弥漫对称脑白质病变的NMOSD患者的治疗及转归

3 讨论

随着NMOSD特异性抗AQP4抗体发现，除脊髓和视神经病灶外，越来越多NMOSD患者脑部影像学特点被认识。NMOSD患者脑部病变以脑室周围AQP4高表达的区域最具有特征，包括侧脑室旁的胼胝体及基底节、第三脑室旁的间脑、第四脑室及中脑导水管旁的脑干，这些病变在MRI上通常表现为均匀长T2信号[9]。此外，NMOSD患者也可出现大脑半球白质病变，但常表现为不对称性的融合性团块状白质病变或者是沿白质纤维走型的纺锤状或放射状分布，与急性炎症引起的血管源性水肿有关[9]。然而如本例患者颅脑MRI所示的双侧弥漫对称性脑白质病变却没有被广泛认识，可能与该MRI表现少见及其在病程后期出现相关。

本研究通过病例报道及文献复习，总结了现有报道的7例具有双侧弥漫对称脑白质病变的NMOSD患者资料。本组患者具有如下临床特点：(1)均为AQP4抗体阳性的女性长病程患者，起病年龄通常较年轻，发现弥漫对称性脑白质病变较晚，视神经炎和脊髓炎ARR均较低。(2)临床表现上以经典的视神经炎和脊髓炎为主要表现，脊髓炎中LETM较为多见〔3例(60.0%)〕。首发症状以视神经炎多见，且预后不良，大部分出现严重的视力或者行走障碍。(3)脑脊液OB阳性率较高〔5例(71.4%)〕。(4)双侧弥漫对称脑白质病变通常在NMOSD疾病后期出现，且不造成显著认知能力的下降和精神行为的异常。除了NMOSD外没有其他合理的解释。(5)在7例病例中，治疗方案主要为激素和免疫抑制剂，急性期免疫治疗通常有效，但缓解期治疗的药物剂量和使用时间不规范。可见，双侧弥漫对称脑白质病变的NMOSD患者，临床后期总体残疾程度较高，及早发现并予长期规范治疗或有可能避免或减轻这一类型脑白质病变，改善患者预后。

2007年Guimarães等[3]最先报道了1例38岁女性患者，该患者以左侧视神经炎起病，10年后因突起右下肢单瘫住院治疗，MRI检查提示第4颈椎至第1胸椎长节段脊髓病变伴双侧大脑半球广泛对称融合的白质病变。有趣的是，由于该患者脑脊液OB为阳性，一直诊断为MS，直至2006年发现NMO-IgG阳性才明确NMOSD的诊断。本次报道的该例患者，也曾被诊断为MS。

5例患者(包括本例)提供既往头部MRI检查结果[4-7]，这些NMOSD患者病程初期并无明显脑白质病变，是在长病程的后期才出现双侧弥漫对称脑白质病变。这提示双侧弥漫对称脑白质病变可能是长病程NMOSD患者的颅内病变表现形式之一。进一步分析7例患者的脑白质病变MRI可以发现，不同患者的脑白质病变主要以双侧对称的皮质下脑室旁弥漫分布的融合病灶为主，呈现T2高信号，通常不伴有强化。

现有的研究提示NMOSD患者的不同病灶的病理改变存在差异，部分活动性病灶以中性粒细胞和嗜酸性粒细胞浸润为主，脱髓鞘及坏死明显，而部分病灶尤其是颅内病灶以炎症为主，脱髓鞘不明显[10-11]。本例患者的脑白质病灶在DWI中呈等或稍高信号，表观扩散系数ADC图中亦为高信号，提示为血管源性水肿，可能与炎症相关。这些也解释了为什么该患者存在大面积脑白质病变但却没有明显的认知功能障碍，同时提示早期有效的干预可能逆转脑白质病变。通常脑部的AQP4表达呈视神经、脊髓以及室管膜周围高表达，而中枢神经系统其他区域分布则明显减少[12]，这可能意味着中枢神经系统其他区域较高表达AQP4区域受累及的程度较轻且病灶的进展也较缓慢。此外，常规MRI技术可能不能早期发现病变的存在。近来不少研究表明貌似正常白质(normal-appearing white matter，NAWM)可能存在隐性损害。MRI新技术，如超高场强MRI(7 T)、髓鞘水成像技术、磁化转移成像，已经能够发现NAWM的异常[13-15]。最近有研究指出AQP4抗体阳性NMOSD患者存在脑萎缩的无症状进展[16]。因此在病程的相对早期识别此类白质病变并积极有效治疗可减少白质病变，改善患者预后。

目前文献报道的NMOSD患者脑脊液OB阳性比例在20%左右[1]，而本研究7例患者中，脑脊液OB阳性患者占比高达71.4%，提示脑脊液OB阳性可能与NMOSD患者的双侧弥漫对称性脑白质病变有关，故建议临床对于OB阳性的NMOSD患者更需要定期复查头部MRI。

综上，双侧弥漫对称脑白质病变被视为NMOSD的一种少见的大脑MRI表现，本组7例均为长病程、AQP4抗体阳性、脑脊液OB阳性女性患者，临床后期总体残疾程度较高，提示以经典NMO为主要表现的女性NMOSD患者后期可能更容易出现双侧弥漫脑白质病灶。因此在临床工作中准确认识到这个特殊病变表现能有效减少误诊或者漏诊。此类病变可能与预后不良相关，是否对患者的认知功能有影响则需要长期随访才能明确。而病程早期可通过追踪脑部MRI影像演变或者应用高级别的MRI技术进行早期识别，并在此基础上长期积极规范治疗有望改善患者预后。