2型糖尿病肾脏微血管病变与脑白质高信号及认知域损害的相关性研究

马楼艳 李雷 郭亚刚 屈秋民

2型糖尿病在我国的发病率逐年增加，我国已成为糖尿病大国[1-2]。目前2型糖尿病已被视为是阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)的独立危险因素[3-4]，AD大大增加了老年患者发生痴呆的风险，增加了社会负担及经济负担。研究发现合并认知障碍的患者脑白质高信号(white matter hyperintensities ，WMH)体积增加，WMH的严重程度与AD的发病和进展均相关[5]。近年来的研究发现糖尿病肾病可以促进认知障碍的发生[6-7]。但目前尚未见糖尿病肾病的不同时期WMH的体积与认知功能关系的研究。目前胱抑素C(cystatin C，Cys C)被视为肾功能损害的早期指标[8]。临床上多选择用简易精神状态检查量表(mini-mental state examination，MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment，MoCA)作为检测认知功能的工具，头颅MRI进行WMH体积测定。本研究选取2型糖尿病不同程度肾病患者，通过MMSE和MoCA检测其认知功能，头颅MRI检测WMH体积，探讨2型糖尿病肾病与糖尿病患者认知功能障碍的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象选取2016年5月至2016年12月在西安市第九医院内分泌科、老年病科住院的2型糖尿病患者178例。2型糖尿病患者的纳入标准：(1)符合1999世界卫生组织2型糖尿病诊断标准[9]；(2)年龄为50～75岁；(3)尿酮体检测阴性。

排除标准：(1)糖尿病患者血清肌酐>256 mmol/L，1型糖尿病、糖尿病酮症、糖尿病酮症酸中毒、低血糖发作及糖尿病高渗状态等患者；(2)高血压、脑血管病史(包括脑出血和梗死面积直径≥1 cm的脑梗死)；(3)AD、帕金森病、血管性痴呆、脑外伤、癫痫及其他原因导致的痴呆，以及其他精神疾病患者：MMSE≤21分，日常生活能力测试量表(ADL)≤26分；(4)甲状腺功能减退或亢进，严重肝肾功能损害，感染，除糖尿病肾病外其他原发性或者继发性的肾脏疾病及遗传性疾病；(5)接受其他治疗需要服用影响认知功能和肾脏功能的药物；(6)抑郁症患者： ADL≤26分，汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分≥7分；(7)患者有影响认知功能测试或不能耐受MRI检查的因素，如严重的听力及视力障碍，体内金属植入的患者，幽闭恐惧症等。

按照Cys C的水平分为糖尿病无肾病组(DM组；Cys C<1.05 mg/L)53例，糖尿病肾病组125例(Cys C≥1.05 mg/L)，其中包括早期肾功能损害(DM-Ⅰ组；2 mg/L>Cys C≥1.05 mg/L)78例，临床期肾病组(DM-Ⅱ组；Cys C≥2 mg/L)47例。每组使用的降糖、降脂药物均匹配。

另选择年龄、性别、文化程度相匹配的其他患者30例为正常对照组(对照组)，均无糖尿病、高血压、脑血管病史，无影响肝肾功能及认知功能等疾病，包括肺炎(8例)、眩晕综合征(13例)及急性支气管炎(9例)。

本研究获得西安市第九医院伦理委员会的批准(LL2016012)，所有受试者签署知情同意书。

1.2 方法收集研究对象的一般及临床资料，记录身高、体重、年龄、血压、文化程度、BMI指数、肌酐、24 h尿蛋白、Cys C、空腹血糖(FBG)及糖化血红蛋白(HbA1c)等资料。肌酐、24 h尿蛋白、Cys C作为肾脏微血管病变评价的指标，FBG、HbA1c作为血糖控制的指标，文化程度是影响认知功能测试结果的基本因素。

1.2.1糖代谢及临床生化指标检测：所有受试者均空腹过夜8 h以上，晨起空腹静脉采血，葡萄糖氧化酶检测法检测FBG，高效液相色谱方法检测HbA1c，全自动生物化学分析仪检测血清肌酐数值。Cys C的检测采用散射比浊法。嘱患者留取24 h尿液，预先以10 mL甲醛防腐，准确记录尿量，取5 mL用于测试。

1.2.2认知功能的评测：由经过培训的医生对入组的对象进行MoCA测试。MoCA是临床上常用的痴呆筛查和诊断的工具。MoCA是在MMSE的基础上设计的用于筛查轻度认知障碍患者的工具，可以较为敏感地反映出患者认知受损的情况，包括对视空间和执行功能、命名、注意、语言、抽象、延迟回忆、定向力等7个认知域的评估，共30分。对每位患者各进行MMSE 和MoCA测试1次，测评过程严格按照量表的指导语进行，结果判读遵循统一标准。最后统计各患者MMSE和MoCA总分及各认知域的得分，比较各组认知功能评分情况。

1.2.3头颅MRI测定WMH体积：常规头颅MRI 3.0 T检查，包括横断面T1WI、T2WI及FLAIR扫描。对患者WMH的评价主要依据MRI的FLAIR序列或T2加权序列，评价首先选择FLAIR序列。评价方法采取Fazekas评分，分别对脑室旁白质高信号(PVH)及深部白质高信号(DWMH)进行评分。PVH评分标准为：无白质高信号(0分)；侧脑室前、后角处帽状或侧脑室体旁铅笔细线样白质高信号(1分)；平滑光晕(2分)；不规则脑室周围病变延伸及深部白质(3分)。DWMH评分标准为：无白质高信号(0分)；皮层下白质有点、片状灶样分布的白质高信号(1分)；开始融合的灶状高信号(2分)；大的连续的病变区域(3分)。评分标准按照Fazekas scale标准评分，PVH及DWMH均以0～2分为轻度病变，以3分为重度病变。评分由两名副高职称的放射科医师完成，若有异议，则由第三位副高职称的放射科医师参与讨论。比较三组糖尿病患者的WMH体积，并对WMH体积与认知功能相关指标进行相关性分析。

1.3 统计学处理应用SPSS18.0统计软件进行分析。计量资料正态分布者用均数±标准差表示，多组间及组间两两比较采用方差分析；非正态分布者以中位数(四分位数)表示，多组间比较采用秩和检验，组间两两比较采用Mann-Whitney非参数检验；计数资料以例数(%)表示，多组间比较及组间两两比较采用卡方检验。MoCA评分与 Cys C水平及24 h尿蛋白水平采用Person相关分析，脑白质高信号体积评分与MoCA评分、Cys C、24 h尿蛋白水平的采用斯皮尔曼相关性分析。多因素分析采用Logistic逐步回归分析法，将研究对象的一般和临床资料中的研究因素作为自变量进行赋值和编码，反复引入回归模型并逐渐剔除变量，逐步筛选变量，并进行Wald χ2检验。检验水准α=0.05，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组一般资料及部分临床资料比较4组间比较，Cys C、24 h尿蛋白、FBG水平和HbA1c差异有统计学意义(P<0.05)，余均差异无统计学意义(P>0.05)，且4组受试者MMSE评分均大于24分，未达认知障碍及痴呆程度。与对照组比较，DM组、DM-Ⅰ组和DM-Ⅱ组的患者FBG、HbA1c、Cys C和24 h尿蛋白水平显著升高(P<0.05)，但DM组、DM-Ⅰ组和DM-Ⅱ组之间FBG和HbA1c差异无统计学意义(P>0.05)；与DM组比较，DM-Ⅰ组和DM-Ⅱ组Cys C和24 h尿蛋白水平水平明显升高(P<0.05)，且DM-Ⅱ组Cys C和24 h尿蛋白水平明显高于DM-Ⅰ组(P<0.05)。具体见表1。

表1 各组一般资料及部分临床资料比较

2.2 MoCA评分比较四组间MoCA评分亚项及总分比较，除命名、定向两亚项外，差异均有统计学意义(均P<0.05)。与对照组比较，DM组在MoCA总分及各亚项得分均无统计学差异(均P>0.05)，DM-Ⅰ组及DM-Ⅱ组患者MoCA总分及视空间和执行功能、注意、语言、抽象、延迟记忆等亚项得分均显著降低(均P<0.05)。与DM组比较，DM-Ⅰ组MoCA总分及注意、延迟回忆亚项得分明显降低(P<0.05)，DM-Ⅱ组MoCA总分及视空间与执行功能、注意、语言、延迟回忆等亚项得分明显降低(P<0.05)。与DM-Ⅰ组比较，DM-Ⅱ组仅在MoCA总分方面下降(P<0.05)，余各亚项评分比较差异均无统计学意义(均P>0.05)。具体见表2。

表2 各组患者MoCA评分比较

2.3 三组糖尿病患者MoCA评分与Cys C、尿蛋白的相关性分析DM组、DM-Ⅰ组MoCA评分与Cys C水平和24 h尿蛋白水平无明显相关性(均P>0.05)。DM-Ⅱ组MoCA评分与Cys C、 24 h尿蛋白水平均呈负相关(P<0.05)。具体见表3。

表3 糖尿病患者MoCA评分与Cys C、24 h尿蛋白水平的相关性分析

2.4 各组WMH体积评分比较四组患者比较WMH体积评分差异有统计学意义(P<0.05)。与对照组比较，DM-Ⅰ组、DM-Ⅱ组WMH体积评分明显升高(均P<0.01)；与DM组比较，DM-Ⅱ组的WMH体积评分增大(P<0.01)；余组间两两比较差异均无统计学意义(P>0.05)。具体见表1。

2.5 三组糖尿病患者WMH体积与MoCA评分及Cys C、尿蛋白水平的相关分析DM组、DM-Ⅰ组WMH体积评分与MoCA评分、Cys C水平、尿蛋白水平均无明显相关性(均P>0.05)。DM-Ⅱ组WMH体积评分与MoCA评分呈无明显的相关性(P=0.372)，与Cys C水平、24 h尿蛋白水平呈正相关(均P<0.05)。具体见表4。

表4 三组糖尿病患者WMH体积与MoCA评分及Cys C、24 h尿蛋白水平的相关性分析

2.6 影响认知功能障碍的多因素分析分别将性别、年龄、文化程度、BMI、收缩压、舒张压、HbA1c、FBG、肌酐、24 h尿蛋白及Cys C等研究因素给予赋值和编码，并作为自变量；将2型糖尿病合并认知障碍作为应变量，进行Logistic逐步回归分析，最后进入方程的是文化程度、24 h尿蛋白和Cys C水平，结果显示文化程度、24 h尿蛋白和CysC水平增高是影响2型糖尿病患者认知功能的危险因素(P<0.05，表5)。

表5 影响2型糖尿病认知功能的多因素logistics回归分析

3 讨论

近年来全球糖尿病的发病率逐年攀升，给社会和患者带来了严重的经济及心理负担。2型糖尿病对认知功能有很大的影响，目前已被视为AD的独立危险因素[4，10]。近年来研究显示，2型糖尿病肾脏的微血管病变与糖尿病患者认知功能下降有关[11]。本研究发现，合并糖尿病肾病的2型糖尿病患者MoCA评分较糖尿病非肾病患者和正常对照患者下降，其中在视空间和执行功能、注意、延迟回忆等亚项均出现认知的损伤，MoCA评分与24 h尿蛋白水平及Cys C水平呈负相关，显示2型糖尿病肾病的患者出现了认知功能的损害。且2型糖尿病肾病的患者WMH体积与24 h尿蛋白水平及Cys C水平呈正相关，提示2型糖尿病肾病的患者WMH体积增大与认知功能损害密切相关。

糖尿病肾病是糖尿病常见的并发症之一，其主要病理改变是肾脏的微血管病变，其实验室检查多表现为肾功能异常，如肾小球滤过率的升高或者下降、蛋白尿、尿素氮、肌酐值的升高等情况，而在糖尿病肾脏病变早期，可能不出现肾小球滤过率的下降以及蛋白尿情况。近年来，为尽早发现糖尿病肾脏病变，Cys C作为糖尿病肾病的早期观察指标备受临床医生的关注[12-14]。本研究中用Cys C作为糖尿病肾脏微血管病变分期的标准，结果显示糖尿病肾脏微血管病变的严重程度与认知域的损害相关，且同时伴随WMH体积增大。

WMH的发病机制包括：小动脉硬化导致的管腔狭窄；慢性低灌注；脑局部血流下降；小血管自动调节能力障碍；血脑屏障通透性增高，血浆蛋白成分渗漏进入血管壁和周围脑实质[15-16]。另外，年龄和高血压等卒中的危险因素也是出现WMH的原因[15]。多项研究显示WMH体积增大与认知功能下降密切相关[17-19]。本研究发现糖尿病肾病的严重程度与其WMH体积的大小呈正相关，提示当2型糖尿病患者出现肾脏微血管病变时，脑内可能同时出现血脑屏障通透性的改变或者小动脉的硬化等情况，从而引起WMH形成或导致其体积增大。具体的糖尿病肾病患者脑内WMH体积增大的机制仍需要进一步的研究证实。

2型糖尿病患者的认知障碍表现为理解能力、注意力、语言能力、记忆能力、计算力的下降，认知信息处理速度、视觉感知能力下降等[20]。有研究者对2型糖尿病患者进行大脑的MRI检查时发现大多数糖尿病患者存在明显的脑萎缩，严重的灰质、白质病变及梗死表现，而深部白质的高信号及脑梗死都可导致注意力下降与执行能力减退[11]。2型糖尿病促进认知障碍发生的机制目前尚未完全研究清楚，近年来研究发现，BBB通透性的改变，胰岛素水平下降及胰岛素抵抗，糖基化终末产物的累积，氧化应激及炎症反应等都参与了糖尿病认知障碍的发生发展过程。本研究发现合并肾脏微血管病变的2型糖尿病患者存在认知域损害，且随着糖尿病肾病的加重，呈现WMH体积增大和部分认知域损害加重的趋势。

综上，本研究发现2型糖尿病肾脏微血管病变与认知域的损害密切相关，且随着肾功能损害的加重，认知功能障碍逐渐加重，但出现认知功能障碍的发病机制尚不完全清楚。通过监测反映肾脏微血管病变的指标及随访WMH的变化，及早发现肾功能的损害并进行干预，可尽早地预防2型糖尿病认知障碍的发生。