普罗布考联合依那普利叶酸片治疗早期糖尿病肾病的效果观察

张玉静，刘艳玲

（邢台市人民医院肾内科，河北 邢台 054001）

糖尿病肾病（DKD）是糖尿病常见的一种微血管并发症，也是威胁糖尿病患者生命安全的主要原因之一。早期DKD 患者的临床症状不明显，其尿液中的白蛋白较少。此病患者随着病情的加重可出现大量蛋白尿，若治疗不及时可进展为终末期肾病。目前临床上主要是对DKD 患者进行控制血糖、降血压、纠正脂质代谢紊乱及控制饮食等治疗。研究指出，对DKD 患者进行上述常规治疗虽然能在一定程度上改善其血流动力学指标，减少其蛋白尿，但很难延缓其病情的进展[1]。近年来随着临床上对DKD 发病机制研究的不断深入，发现氧化应激在糖尿病及其并发症的发生、发展中起到重要作用[2]。陶珍珍等[3]指出，同型半胱氨酸（Hcy）可通过降低腺苷酸的水平、增强局部的氧化应激反应、促进蛋白质Hcy 化、抑制DNA 甲基化等途径引起肾小球硬化，最终导致肾功能损伤。普罗布考最初作为调脂药应用于临床。后期的研究发现，普罗布考还具有强大的抗氧化作用，现阶段其已被广泛应用于心脑血管疾病的治疗中[4]，但用其治疗DKD 的研究报道较少。依那普利叶酸片是一种新型的降压药，主要用于治疗伴有高Hcy 血症的高血压。依那普利叶酸片可有效降低血Hcy 的水平，减轻机体的氧化应激损伤。本文将我院收治的100 例早期DKD 患者作为研究对象，探讨用普罗布考联合依那普利叶酸片治疗早期DKD 的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年5 月至2019 年6 月期间我院收治的100 例早期DKD 患者作为研究对象。其纳入标准是：病情符合《中国2 型糖尿病防治指南（2013 年版）》[5]中关于2 型糖尿病的诊断标准，且糖化血红蛋白的水平≤7% ；病情符合《糖尿病肾病防治专家共识（2014 年版）》[6]中关于DKD的诊断标准及国际通行的Mogensen 糖尿病肾病分期标准中关于早期DKD 的诊断标准；尿微量白蛋白排泄率（UAER）为20 ～200 μg/min ；年龄为20 ～70 岁；近3 个月内未应用其他抗氧化剂；病历资料完整、真实、有效。其排除标准是：合并有糖尿病急性并发症、其他肾脏疾病、急性冠状动脉综合征或脑卒中；存在严重的心、肝、肺等器官功能障碍；合并有自身免疫性疾病、贫血或血小板异常；近3 个月内应用过糖皮质激素或免疫抑制剂；处于妊娠期或哺乳期。按照随机数表法将其分为常模组和治疗组，每组各有患者50例。在常模组患者中，有男性28 例，女性22 例；其平均年龄为（51.23±8.12）岁，糖尿病的平均病程为（10.59±3.67）年，DKD 的平均病程为（8.62±1.93）个月。在治疗组患者中，有男性29例，女性21 例；其平均年龄为（52.39±10.67）岁，糖尿病的平均病程为（11.33±4.29）年，DKD 的平均病程为（8.75±1.99）个月。两组患者的一般资料相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。本研究已通过我院医学伦理委员会的审核及批准，所有患者均知晓本研究内容，并签署了自愿参与本研究的知情同意书。

1.2 方法

对两组患者均进行降血糖（用胰岛素或口服类降糖药）、调脂（用他汀类药物）、控制饮食等常规治疗。在此基础上，用依那普利叶酸片（生产厂家：深圳奥萨制药有限公司；批准文号：国药准字H20103783 ；规格：10 mg:0.8 mg/ 片）对常模组患者进行治疗，其用法是：口服，1 片/ 次，1 次/d。用普罗布考片联合依那普利叶酸片（其药品信息及用法同上）对治疗组患者进行治疗。普罗布考片（生产厂家：承德颈复康药业集团有限公司；批准文号：国药准字H10960161；规格：0.25 g/ 片）的用法是：口服，2 片/ 次，2 次/d。两组患者均持续治疗12 周。

1.3 观察指标

治疗前后，比较两组患者的氧化应激指标，包括血红素氧合酶1（HO-1）、氧化低密度脂蛋白/β2- 糖蛋白Ⅰ（ox-LDL/β2-GP Ⅰ）、超氧化物歧化酶（SOD）和Hcy。上述指标的检测方法是：采集患者的外周静脉血，对血液标本进行离心处理，分离出血清。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清中HO-1（试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司）和ox-LDL/β2-GP Ⅰ（β2-GP Ⅰ多克隆抗体购自Chemicon 公司，羊抗人apoB 多克隆抗体购自金斯瑞生物科技股份有限公司）的水平，采用黄嘌呤氧化酶法检测血清中SOD（试剂盒购自南京建成生物工程研究所）的水平，采用酶循环法检测血清中Hcy（试剂盒购自北京九强生物技术股份有限公司）的水平。治疗前后，比较两组患者的肾功能指标，包括UAER 和血肌酐（Scr）。Scr 的检测方法是：采集患者清晨空腹状态下的外周静脉血，对血液标本进行离心处理，分离出血清。采用肌氨酸氧化酶法检测血清中Scr（试剂盒购自上海科华生物工程股份有限公司）的水平。采用HITACHI7600 自动生化分析仪和免疫散射比浊法检测患者的UAER，试剂盒购自英国朗道公司。治疗前后，比较两组患者血压（包括收缩压和舒张压）、血清总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和空腹血糖的水平。采用袖带式血压计测量患者的血压，取两次测量结果的平均值作为最终结果。采用己糖激酶法检测患者的空腹血糖，试剂盒购自中生北控生物科技股份有限公司。TC、TG 的检测方法是：采集患者清晨空腹状态下的外周静脉血，对血液标本进行离心处理，分离出血清。采用日立自动化分析仪（7600 Automatic Analyzer）和放射免疫分析法检测血清中TC、TG 的水平，试剂盒购自北方生物研究所。比较两组患者治疗期间发生不良反应的情况。

1.4 统计学方法

用SPSS 19.0 软件处理本研究中的数据，计量资料用±s表示，用t检验，计数资料用% 表示，用χ² 检验，P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者氧化应激指标的比较

治疗前，两组患者血清HO-1、ox-LDL/β2-GP Ⅰ、Hcy、SOD 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，常模组患者血清Hcy 的水平低于治疗前，其血清HO-1、SOD 的水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗前后，常模组患者血清ox-LDL/β2-GP Ⅰ的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，治疗组患者血清Hcy、ox-LDL/β2-GP Ⅰ的水平均低于治疗前，其血清HO-1、SOD 的水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，治疗组患者血清Hcy、ox-LDL/β2-GP Ⅰ的水平均低于常模组患者，其血清HO-1、SOD的水平均高于常模组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表1。

表1 治疗前后两组患者氧化应激指标的比较（± s

表1 治疗前后两组患者氧化应激指标的比较（± s

注：* 与本组治疗前比较，P ＜0.05 ；# 与常模组治疗后比较，P ＜0.05。

组别 时间 血清HO-1（mmol/L）血清ox-LDL/β2-GP Ⅰ（U/mL）血清Hcy（μmol/L）血清SOD（μ/mL）常模组（n=50） 治疗前 40.12±2.87 3.02±0.12 18.77±2.10 90.82±13.11治疗后 41.31±2.92* 3.00±0.18 17.19±1.94* 101.53±13.28*治疗组（n=50） 治疗前 40.35±3.07 3.04±0.15 18.83±2.44 91.30±12.66治疗后 43.04±2.81*# 2.67±0.17*# 15.84±2.35*# 113.25±14.07*#

2.2 治疗前后两组患者肾功能指标及血脂水平的比较

治疗前，两组患者的UAER、Scr、血清TC及TG 的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的UAER、Scr、血清TC 和TG 的水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，治疗组患者的UAER、Scr、血清TC 和TG 的水平均低于常模组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表2。

表2 治疗前后两组患者肾功能指标及血脂水平的比较（± s

表2 治疗前后两组患者肾功能指标及血脂水平的比较（± s

注：* 与本组治疗前比较，P ＜0.05 ；# 与常模组治疗后比较，P ＜0.05。

组别 时间 UAER（μg/min） Scr（μmol/L） 血清TC（mmol/L） 血清TG（mmol/L）常模组（n=50） 治疗前 106.63±23.64 93.55±12.06 5.83±0.49 2.39±0.27治疗后 93.42±26.55* 84.72±13.14* 5.45±0.41* 2.13±0.29*治疗组（n=50） 治疗前 110.22±28.10 95.87±12.83 5.90±0.51 2.41±0.31治疗后 80.75±29.81*# 78.62±13.09*# 5.14±0.45*# 1.92±0.26*#

2.3 治疗前后两组患者血压及血糖水平的比较

治疗前，两组患者的收缩压、舒张压及空腹血糖的水平相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的收缩压、舒张压和空腹血糖的水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗后，治疗组患者的收缩压、舒张压和空腹血糖的水平均低于常模组患者，差异有统计学意义（P＜0.05）。详见表3。

表3 治疗前后两组患者血压及血糖水平的比较（± s

表3 治疗前后两组患者血压及血糖水平的比较（± s

注：* 与本组治疗前比较，P ＜0.05 ；# 与常模组治疗后比较，P ＜0.05。

组别 时间 收缩压（mmHg） 舒张压（mmHg） 空腹血糖（mmol/L）常模组（n=50） 治疗前 136.83±10.49 80.23±5.63 11.39±0.27治疗后 125.45±8.41* 75.14±4.03* 8.13±0.29*治疗组（n=50） 治疗前 138.90±10.51 79.39±4.33 11.41±0.31治疗后 120.14±5.45*# 70.06±4.15*# 6.12±0.26*#

2.4 治疗前后两组患者发生不良反应情况的比较

治疗期间，两组患者中仅有1 例患者出现轻微干咳的症状，无需停药，未影响治疗。

3 讨论

DKD 是由于长期慢性高血糖所导致的肾脏损害，此病患者的主要特征是持续出现尿蛋白。出现微量蛋白尿是糖尿病患者肾脏损害的早期征兆，若未及时进行治疗，可进展为大量蛋白尿，并最终发展为终末期肾病。DKD 是引起终末期肾病的主要原因[7-8]。DKD 的发病机制复杂，涉及血管活性物质紊乱、氧化应激、肾脏纤维化、炎症反应等多种因素[9]。氧化应激是机体在受到多种病理因素的刺激后，导致体内的活性氧（ROS）产生过多、抗氧化能力下降，使机体正常的氧化还原状态失衡，进而导致蛋白质、脂质、核酸等生物大分子物质出现氧化损伤，以致干扰正常的机体功能。机体长期处于高糖环境可通过多元醇途径、糖基化蛋白产物途径等多种途径诱导细胞代谢紊乱，导致肾组织的氧化应激水平增高，使体内的ROS 过量蓄积。另一方面，肾组织的氧化应激水平增高又可导致抗氧化酶糖基化，使SOD、过氧化氢酶及谷胱甘肽过氧化物酶的活性下降，削弱机体清除氧自由基的能力，进而可加重肾脏损伤。近年来，越来越多的证据表明氧化应激在DKD 的发生、发展中起到关键作用[10-11]。朱勤等[12]研究发现，DKD 大鼠肾组织中HO-1 的表达下降，SOD 的活性降低，提示氧化应激可参与DKD 的发展。目前临床上治疗DKD 的方法主要是针对已知的危险因素（如高血糖、高血压、脂代谢紊乱及不健康的饮食结构和生活方式等）进行干预，但一些患者的疗效并不理想[13]。寻找新的治疗靶点及药物一直是DKD 研究领域的重点和热点。研究显示，普罗布考可减少DKD 患者的尿蛋白，改善其肾功能，对DKD 的发展具有延缓作用。将普罗布考与依那普利叶酸片联用，可产生协同增效的作用，能进一步改善DKD 患者的病情。Hcy 是一种血管损伤性氨基酸，高Hcy 可通过促进ROS 的大量产生而引起氧化应激损伤，进一步激活多元醇、晚期糖基化终末产物、己糖等，最终导致肾脏损伤。陆璟园等[14]研究发现，高Hcy 血症是血管病变的危险因素之一，可损伤血管内皮，增加DKD 的发生风险。ox-LDL/β2-GP Ⅰ是一种稳定的复合物，可逃避肝组织间叶细胞的识别和清除，能真实、准确地反映机体ox-LD 的水平及氧化应激状态。詹松军等[15]研究发现，随着DKD患者病情的发展，其血浆中ox-LDL/β2-GP Ⅰ的水平会逐步增高，对其进行彩色多普勒血流显像提示其肾脏的血流灌注逐渐减少。本研究中常模组患者在接受治疗后其血清Hcy 的水平下降，血清HO-1、SOD 的水平升高。原因分析在于，依那普利叶酸片是一种新型的复方制剂，其中含有的依那普利可抑制血管紧张素转换酶的活性，减少血管紧张素的生成，从而可降低肾小球毛细血管压，减少尿蛋白的滤过，并通过抑制高糖应激下转化生长因子-β1/Smad 通路而降低转化生长因子-β1的表达，减少ROS 的生成，减轻氧化应激损伤，进而可保护肾脏。叶酸在细胞内可转化为甲基四氢叶酸，而甲基四氢叶酸是Hcy 降解途径中再合成蛋氨酸的甲基供体，故摄入叶酸可降低血Hcy 的水平[16]，有利于预防或延缓糖尿病微血管和大血管并发症的发生、发展。本研究中常模组患者接受治疗后其血清Hcy 的水平下降，考虑主要与叶酸的作用有关（叶酸一方面能直接减轻血管内皮损伤，另一方面还可减轻机体的氧化应激损伤）。普罗布考是一种人工合成的抗氧化剂，其分子中的酚羟基易被氧化而发生断裂，捕捉氧离子并与之结合，形成稳定的酚氧基，进而可有效降低血浆中氧自由基的浓度，抑制脂质过氧化反应，预防或延缓动脉粥样硬化的发生、发展。同时，普罗布考还可抑制尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸的氧化活性，起到内源性抗氧化作用。普罗布考可诱导血HO-1 的表达，提高机体的抗氧化能力。因此，本研究中治疗组患者在加用普罗布考进行治疗后其血清ox-LDL/β2-GP Ⅰ的水平明显下降，血清HO-1 和SOD 的水平明显升高，其疗效优于常模组患者。HO-1 和SOD 是人体内两种重要的抗氧化防御酶，能抑制炎症反应，保护血管内皮细胞，减轻细胞损伤、蛋白质氧化及脂质过氧化反应。将普罗布考与依那普利叶酸片联用，可起到双重抗氧化及保护血管内皮的作用，使DKD 患者的蛋白尿显著减少，并有效改善其血压、血脂和血糖的水平，延缓其肾病的发展。

综上所述，在对早期DKD 患者进行常规治疗的基础上，用普罗布考联合依那普利叶酸片对其进行治疗能显著改善其肾功能，减轻其氧化应激损伤，增强其机体的抗氧化能力，减少其尿蛋白，降低其血压、血糖和血脂的水平，保护其肾脏，且治疗的安全性较高。该治疗方案有着较好的临床应用前景。