当归补血汤防治肿瘤化疗患者骨髓抑制临床疗效Meta分析

陈诗嘉，孙 姝，杨光静，简 凤

(1.成都中医药大学 护理学院，四川 成都 610072；2.成都中医药大学附属医院， 四川 成都610072；3.重庆市中医院，重庆 400021)

据全球数据统计，恶性肿瘤是导致人类死亡的主要原因，近年来，恶性肿瘤的患病率与死亡率迅速增长，已经成为威胁现代人类健康的首要疾病[1]。我国作为肿瘤高发国家，每年新增肿瘤患者数量占全球的20%[2]。化疗作为目前治疗癌症最有效的手段之一，为多数恶性肿瘤患者使用，化疗能使患者临床获益，但是化疗药物的低选择性决定了其在发挥治疗作用同时也会抑制正常骨髓细胞的活性，故恶性肿瘤化疗患者骨髓抑制发生率较高，可对患者治疗进程、疾病预后及生活质量造成不良影响[3]。当归补血汤为李东垣组方，目前已有多项临床试验表明其对恶性肿瘤化疗患者骨髓抑制有较好的防治效果，但尚缺乏高质量的循证依据，故本研究旨在对当归补血汤防治肿瘤化疗患者骨髓抑制的效用进行系统评价。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

检索建库至2021年4月中文数据库CBM、CNKI、万方、维普及外文数据库Web of science、Embase、The cochrane library、Pubmed内以当归补血汤干预肿瘤化疗患者的随机对照试验。中文检索式以Sinomed为例：

#1(“当归补血汤”[加权：扩展]) AND (“骨髓抑制”[常用字段：智能])；

#2(“当归补血汤”[加权：扩展])AND ( “癌”[常用字段：智能] OR “肿瘤”[常用字段：智能]) AND “随机”[全部字段：智能]；

#3 “当归补血汤”[加权：扩展] AND(“化疗”[常用字段：智能])

#4 #1 OR #2 OR #3

外文检索式以Pubmed为例：((“danggui buxue decoction”[Supplementary Concept]) AND ((chemotherapy) OR (chemo))) AND (random)。

1.2 纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准 (1)研究设计为RCT，中/英文。(2)研究对象为恶性肿瘤化疗患者。(3)干预措施：干预组服当归补血汤或是对照组基础上加服当归补血汤或加味补血汤；对照组使用该病常规化疗方案。(4)结局指标：①骨髓抑制改善情况(WHO抗肿瘤药物副反应分级标准)；②血细胞比较(白细胞、血红蛋白、血小板)；③临床症状改善情况(《中药新药临床研究指导原则》)：患者临床症状及体征消失，中医证候积分降低≥70%为显效；患者症状体征得到改善，中医证候积分降低≥30%为有效；患者症状体征未改善，中医证候积分减少<30%为无效，总有效率=(显效+有效)例数/总例数×100%[4]；④免疫功能(CD3+、CD4+、CD8+)。

1.2.2 排除标准 文献质量过低，评价等级为C；重复发表。

1.3 文献筛选与资料提取

2名研究员根据纳入排除标准独立进行文献筛选，导入软件EndnoteX9进行文献管理，浏览文题、摘要及全文后对纳入文献进行复核与讨论，如存在分歧，寻求第三方意见解决，资料提取内容主要包括：作者、研究地区、发表年份、研究对象信息、样本量、干预措施、随访时间、结局指标等。

1.4 质量评价

根据干预性研究系统评价手册[5]进行评价，文献质量评价由2名研究人员独立进行，结果核对时若有分歧经讨论无法解决，则寻求第3位研究者的意见，最终达成一致。主要评价条目为：随机方式、分配隐藏、盲法、结果数据完整性及其他偏倚。逐篇进行评价，根据最终每个条目存在的风险情况判断纳入研究的质量等级，分为A、B、C 三级。

1.5 统计学分析

以Revman 5.3软件进行分析，根据异质性检验结果，选择固定或随机效应模型。二分类变量以相对危险度(RR)作合并效应量，连续性变量可选择均数差(MD)作合并效应量，单位不一致，则选择标准化均数差值(SMD)。Stata16.0制作漏斗图并进行Egger’s、Begg’s检验反映是否对称。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

使用文献管理软件对各数据库检索结果进行整合，共449篇，经去重、纳入及排除标准筛选及阅读全文，最终纳入文献10篇[6-15]，见图1。

图1 文献检索流程及结果

2.2 纳入研究基本特征及偏倚风险

纳入10篇随机对照试验设计研究，研究对象共677例，试验组338例，对照组339例，试验组平均年龄44.86岁，对照组平均年龄43.4岁。涉及乳腺癌文献6篇[6，8-9，12，14，15]，恶性骨肿瘤1篇[7]，大肠癌4篇[8-9，14-15]，胃癌4篇[8-9，14-15]，肺癌5篇[8-9，13-15]，食道癌2篇[9，14]，结直肠癌2篇[10-11]。纳入研究基本特征见表1，5项研究[7-11]使用随机数字表进行随机，5项[6，12-15]未提及随机方法，1项研究[6]报道了失访脱落，1项研究[7]进行了分配隐藏。因该干预方式较难对干预对象实施盲法，故只评价是否对数据收集及评估者实行盲法。所有纳入研究均数据完整，且基线资料可比，纳入研究偏倚风险见图2、图3。

表1 纳入研究基本特征

2.3 Meta分析结果

2.3.1 Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率 有8篇文献[6-7，9-12，14-15]以骨髓抑制Ⅲ、Ⅳ度出现例数为结局指标。王玉等[10]研究因是以同一患者各项指标中骨髓抑制程度最严重的分度确定为该患者的骨髓抑制分度，故无法进行Meta分析。对7篇文献采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率低于对照组[RR=0.26，95%CI(0.17，0.38)，P<0.000 01，I2=0%]，与王玉等[10]研究结论一致。见图4。

图3 纳入研究偏倚风险评估结果-汇总图

2.3.2 血细胞比较 共7篇文献[7-8，10，12-15]结局指标为WBC、HB、PLT计数。以随机效应模型对纳入研究进行Meta分析，结果显示化疗后试验组的WBC[MD=1.07，95%CI(0.42，1.73)，P=0.001，I2=94%]、HB[MD=16.76，95%CI(8.4，25.11)，P<0.001，I2=89%]、PLT[MD=30.51，95%CI(19，42.02)，P<0.000 01，I2=90%]水平较对照组明显改善。见图5、图6、图7。

2.3.3 临床症状 6篇文献[7-9，11，14-15]以临床症状改善率为结局指标。肖遥等[11]研究因以中医症状积分来评价临床症状改善情况，故无法纳入Meta分析，采用固定效应模型对5篇文献进行分析后，结果显示试验组较对照组在临床症状改善方面更优[RR=1.52，95%CI(1.31，1.78)，P<0.000 01，I2=33%]，与肖遥等[11]研究结论一致。见图8。

2.3.4 免疫功能 5项研究[8-11，13]报道了当归补血汤对肿瘤化疗患者免疫功能的干预效果。结果显示试验组患者CD3+[MD=9.12，95%CI(5.89，12.34)，P<0.000 01，I2=87%]、CD4+[MD=6.87，95%CI(4.04，9.7)，P<0.000 01，I2=88%]细胞水平较对照组升高，CD4+/CD8+较对照组改善[MD=0.58，95%CI(0.23，0.93)，P=0.001，I2=97%]。见图9、图10、图11。

图4 Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制发生率

图5 白细胞水平

图6 血红蛋白水平

图7 血小板水平

图8 临床症状

图9 CD3+细胞水平

图10 CD4+细胞水平

图11 CD4+/CD8+细胞水平

2.4 敏感性及发表偏倚分析

改变各合并效应量统计方法(固定效应模型和随机效应模型)，经观察，本研究敏感性分析前后结果基本一致，说明研究结果稳定，详见表3。因未有结局指标下纳入文献达10篇，故不适宜以漏斗图进行发表偏倚分析。

3 讨论

化疗作为癌症患者的常用治疗手段，在抑制或杀灭癌细胞的同时会影响正常细胞的功能。骨髓抑制为化疗过程中最常出现的毒副作用之一，据统计，化疗患者出骨髓抑制的概率达80%[16]，使周围血细胞数量减少，可表现为感染、贫血和出血。中性粒细胞与白细胞的减少最为常见，中性粒细胞减少伴发热(FN)是最主要的临床并发症，中性粒细胞和白细胞数的下降程度、持续时间与继发性感染呈正相关，与死亡风险也直接相关。目前西医防治骨髓抑制，主要用重组人粒细胞刺激因子与聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子，但前者需多次用药，反复注射增加了患者痛苦，后者价格昂贵，且两种药物均有骨骼肌肉疼痛、恶心、乏力等不良反应。

中医将骨髓抑制归为“虚劳”“血虚”[17]，气血亏虚为其主要的病理表现[18]，当归补血汤为李东垣组方，出自《内外伤辨惑论》，主要由当归、黄芪以1∶5比分煎制而成，可补气生血[19]，作为一种传统中药，已被广泛应用于治疗血虚。黄芪主要化学成分中的黄酮类成分、芒柄花素、芒柄花苷及皂苷类成分可增强免疫力、抗菌抗缺血[20-22]；当归中含有阿魏酸和藁本内酯可调节免疫、抗氧化、增强免疫功能[23-24]；靳如娜等[25]对当归补血汤发挥补血功效的活性成分进行分析，发现多糖组分为其发挥作用主要活性成分，当归富含当归多糖，作用强于黄芪多糖；黄芪中主要起到补血作用的组分为黄芪皂苷和异黄酮，利于红细胞和造血干细胞的生成[26]，确具有促进造血、气血双补之效，可防治肿瘤患者化疗后的骨髓抑制，改善患者临床症状，使患者食欲减退、疲乏无力、焦虑不安、胸闷、心悸等症状得到缓解，降低不适症状发作频率，从而改善患者预后，减少感染，降低患者死亡风险。

3.1 当归补血汤改善肿瘤化疗患者骨髓抑制的效果

本Meta分析结果显示，当归补血汤可降低化疗患者骨髓抑制Ⅲ、Ⅳ度发生率，提升白细胞、血红蛋白及血小板水平，多项实验研究数据表明，当归补血汤可促进造血相关因子 Wnt3 与 Wnt3a 及 SCF 受体 (c-kit)、增殖相关因子 Cyclin D1 与 C-myc、分化相关因子 CD34 mRNA 表达[27-28]，使体外造血微环境中的肌源性干细胞增长并向造血细胞分化。

当归补血汤还可使患者CD3+、CD4+细胞水平升高，降低CD8+水平，使CD4+/CD8+比值一定程度上增大，患者免疫功能得到改善，这可能与黄芪提取物主要活性成分黄芪甲苷有关，其在抗炎及抗肿瘤方面有较好效果，作用的信号通路为Wnt/β-catenin[29]，已有研究表明其对卵巢癌、非小细胞肺癌异常细胞增殖有抑制调控作用[30-31]，且当归与黄芪同用，可使黄芪甲苷的达峰时间提前一倍，增强人体对黄芪甲苷的吸收，更易起效[32]，同时，刘吟宇等[8]、王玉等[10]、肖遥等[11]学者的研究还提出当归补血汤可显著提高患者的生活质量。

3.2 局限性

(1)文献质量。本研究纳入文献质量较低，仅1项[7]研究评级为A，其余均为B，且仅检索了中英文数据库，未检索灰色文献，可能存在检索不全。

(2)异质性。血细胞水平及免疫功能Meta分析结果异质性较高，分析后发现血细胞Meta分析结果异质性主要来源为王海波[13]的研究，原因为其干预疗程为4个化疗周期，与其他研究相较而言，干预时间更长，且纳入研究对象较多，去除该项研究后，白细胞Meta分析结果[MD=0.65，95%CI(0.52，0.78)，P<0.000 01，I2=0%]，血小板分析结果为[MD=26.03，95%CI(22.78，29.27)，P<0.000 01，I2=34%]。免疫功能CD4+/CD8+分析结果异质性主要来源为王玉[10]及肖遥[11]的研究，原因与其干预措施为使用加味当归补血汤，再次分析后结果为[MD=0.34，95%CI(0.29，0.39)，P<0.000 01，I2=0%]。

综上所述，当归补血汤对防治肿瘤化疗患者骨髓抑制有较好作用，但因研究局限，未来仍需开展更多高质量、多中心的随机对照试验，以期提高肿瘤化疗患者生活质量，为临床治疗提供新思路和新方法。