从肝论治中药复方联合化疗治疗三阴性乳腺癌Meta分析

朱显鸣，罗 莉，唐东昕

(1.贵州中医药大学，贵州 贵阳 550002；2.贵州省中医肿瘤传承与科技创新 人才基地，贵州 贵阳 550002；3.贵航贵阳医院，贵州 贵阳 550027)

乳腺癌是女性最易患的恶性肿瘤，也是肿瘤相关性死亡的主要原因之一[1]。TNBC是指术后癌组织病理检查雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和原癌基因Her-2均不表达的乳腺癌[2]，临床上较其他亚型乳腺癌更易复发、侵袭和转移。化疗作为目前唯一可行的系统化治疗[3]，虽然能有效控制TNBC肿瘤体积，起到延缓病情发展的作用，但是患者常出现化疗耐药及相关毒副反应，影响预后及身心健康。研究表明TNBC化疗过程中辅以中药可以增效减毒，降低复发转移发生率，加强化疗疗效，提高患者生活质量[4]。

中医学认为三阴性乳腺癌归属于“乳岩”范畴，朱震亨《格致余论》云：“忧怒郁闷，昕夕累积……遂成隐核。”[5]肝主疏泄功能失常，气郁不散聚结乳房，长此以往渐成乳岩[6]。临床上使用从肝论治的中药复方辅助化疗治疗TNBC，有改善患者临床症状、减少不良反应、提高患者生活质量、降低患者复发率等优点，但也存在研究量本样小、结果稳定性差、说服力不足等缺点。因此，本研究收集现有从肝论治的中药复方联合化疗治疗TNBC的临床研究，使用Meta分析评价从肝论治的中药复方联合化疗治疗TNBC的疗效。

1 资料与方法

1.1 文献检索

以中文检索词：“三阴性乳腺癌”“中药复方”“疏肝”“从肝论治”等，英文检索词：“Triple Negative Breast Cancer”“Chinese Herbal Compound”“Soothing the Liver”“the Treatment from Liver”等，检索中国知网(CNKI)、维普(VIP)、Pubmed等数据库，时间为建库至2021年4月1日，所有检索均根据各数据库采用相应的主题词、题名或关键词和常用字段进行检索。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①研究对象：TNBC确诊患者；②干预方式：对照组：单纯化疗，实验组：对照组+从肝论治的中药复方；③研究类型：公开发表的随机对照文献；④结局指标：TNBC实体瘤近期有效率、生活质量、消化道反应发生率、骨髓抑制发生率、KPS、5年生存率、T细胞亚群计数必须至少包括其中一项指标。

排除标准：①研究对象与TNBC无关；②非临床随机对照研究；③研究数据不明确，有明显错误；④试验组还存在其他中医手段；⑤无法获取全文的研究。

1.3 文献筛选与数据提取

2名研究人员分别按检索关键词于指定数据库全面搜集文献，过程中若对文献是否该被纳入意见不统一，则请第3名研究人员进行裁断并核对所有文献是否合格，最终收集每项研究中第一作者姓名、研究年份、样本量等相关数据，整理并记录到Excel表格。

1.4 观察指标

主要观察两组治疗后的TNBC实体瘤近期有效率、生活质量、消化道反应发生率、骨髓抑制发生率、KPS、5年生存率、T细胞亚群计数。

1.5 统计学处理与质量评价

采用RevMan 5.3软件对纳入研究进行Meta分析。计数资料以相对危险度(RR)及其95%置信区间(CI)表示；计量资料以均数差(MD)及其95%CI表示。当P>0.10，I2<50%时表示文献异质性无统计差异，采用固定效应模型进行分析；反之，则采取随机效应模型进行分析。采用 RevMan 5.3 软件中漏斗图，检验文献发表偏倚情况。使用RevMan 5.3软件当中的Cochrane风险评估工具，对符合纳入标准的文献进行风险评估，并绘制偏倚风险总结图。

2 结果

2.1 文献筛选流程

初检共检出文献1 768篇，经过逐一筛选后最终纳入22篇文献，总共纳入1 540名患者。文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程

2.2 文献基本特征

共计纳入22篇研究文献，1 540例研究对象，实验组(从肝论治为主的中药复方联合化疗组)772例研究对象，对照组(单纯化疗组)768例研究对象。纳入文献基本特征见表1。

表1 纳入文献基本特征

3 文献质量评价

本研究纳入的22篇文献研究中有19项研究[10-14，16-28，30]提到随机分组，其中9项研究[11，16，20，22，24-25，27-29]仅提及随机分组，9项研究[10，13-14，17-19，23，26，30]明确指出采用随机数字表法，1项研究[12]明确指出采用随机数字生成器，有3项研究[9，15，29]未提随机。5项研究[9，11，16，21，24]涉及“分配隐藏”。22项研究均未详细提及“实施偏倚”“测量偏倚”。“随访偏倚”条目下有1项研究12报告患者脱落情况，并详细报告脱落原因。22项研究结局指标数据报告均完整，均未报告偏倚。22项研究均未详细描述是否存在其他偏倚来源。纳入文献偏倚风险见图2。

4 Meta分析结果

4.1 实体瘤近期有效率

共有21项研究[1-17，18-30]报道了实体瘤近期有效率，实验组718例研究对象，对照组708例研究对象，经异质性检验(P=0.12，I2=28%)，采用固定效应模型，结果显示[RR=1.46，95%CI：(1.33，1.60)]合并效应检验Z=7.84，P<0.000 01，说明试验组显著优于对照组。见图3。

4.2 生活质量

3项研究[11，24，26]使用了SF-36健康调查简表，实验组89例研究对象，对照组88例研究对象，经异质性检验(P<0.000 01，I2=88%)，采用随机定效应模型，结果显示[MD=15.80，95%CI：(14.85，16.76)]合并效应检验Z=32.40，P<0.000 01，说明试验组显著优于对照组。见图4。

4.3 消化道反应发生率

共有12项研究[9，13-14，16，18-21，23，25，27，30]报道了消化道反应发生率，实验组414例研究对象，对照组 414例研究对象，经异质性检验(P=0.10，I2=36%)，采用固定效应模型，结果显示[RR=0.70，95%CI：(0.62，0.79)]合并效应检验Z=5.65，P<0.000 01，说明试验组显著优于对照组。见图5。

图2 纳入文献偏倚风险

图3 从肝论治中药复方联合化疗治疗TNBC实体瘤近期有效率Meta分析

图4 从肝论治中药复方联合化疗治疗TNBC生活质量Meta分析

图5 从肝论治中药复方联合化疗治疗TNBC消化道反应发生率Meta分析

4.4 骨髓抑制发生率

共有11项研究[9，14，16，18-21，23，25，27，30]报道了骨髓抑制发生率，实验组382例研究对象，对照组381例研究对象，经异质性检验(P=0.10，I2=37%)，采用固定效应模型，结果显示[RR=0.70，95%CI：(0.60，0.81)]合并效应检验Z=4.75，P<0.000 01，说明试验组显著优于对照组。见图6。

图6 从肝论治中药复方联合化疗治疗TNBC 骨髓抑制发生率Meta分析

4.5 KPS

共有3项研究[12，19，28]报道了KPS，实验组104例研究对象，对照组97例研究对象，经异质性检验(P=0.18，I2=42%)，采用固定效应模型，结果显示[MD=8.80，95%CI：(7.27，10.32)]合并效应检验Z=11.30，P<0.000 01，说明试验组显著优于对照组。见图7。

图7 从肝论治中药复方联合化疗治疗TNBC KPS Meta分析

4.6 5年生存率

共有2项研究[17，22]报道了 5年生存率，实验组98例研究对象，对照组98例研究对象，经异质性检验(P=0.40，I2=0%)，采用固定效应模型，结果显示[RR=1.30，95%CI：(1.08，1.55)]合并效应检验Z=2.86，P=0.004，说明试验组优于对照组。见图8。

图8 从肝论治中药复方联合化疗治疗TNBC 5年生存率Meta分析

4.7 T细胞亚群计数

共有4项研究[13，20，23，30]报道了 T细胞亚群计数，实验组138例研究对象，对照组138例研究对象，经异质性检验(P<0.000 01，I2=100%)，采用随机效应模型，结果显示[MD=2.44，95%CI：(1.53，3.36)]合并效应检验Z=5.25，P=0.004，说明试验组优于对照组。见图9。

图9 从肝论治中药复方联合化疗治疗TNBC T细胞亚群计数Meta分析

5 发表偏倚

运用 RevMan 5.3 软件对效应指标进行偏倚性检测，选择纳入研究最多的实体瘤近期有效率进行发表偏倚情况检测。以RR为横坐标，lgRR为纵坐标绘制散点图，结果纳入研究基本围绕中心线分布，多数位于倒漏斗图偏上位置，基本在95%置信区间内，漏斗图中散点分布不对称，且部分散点位于可信限外，提示可能存在发表偏倚。见图10。

图10 实体瘤近期有效率发表偏倚漏斗

6 讨论

中医认为“肝”在TNBC的发生发展中占据主导作用，《外科正宗》云：“忧郁伤肝，……致经络痞涩，聚结成核”，肝主疏泄失常，肝郁气滞是TNBC发生的根本原因。现代研究也表明TNBC患者多是气郁体质[29]，有研究通过中医情志疗法对TNBC患者进行辅助干预，在改善患者的免疫功能，提升生活质量方面收效满意[30]。刘尚义教授在治疗乳腺癌时崇尚“疏肝解郁”为基本原则，以佛手、郁金等疏肝中药熬制的凤膏辅助治疗能有效抑制TNBC的复发转移，改善相关中医症状[31]。万宇翔等[32]挖掘中医复方治疗TNBC的组方用药规律，发现肝气郁滞是该病的核心环节，柴胡是使用频次最多的药物，并多以柴胡、佛手等条达肝气中药作为用药的核心基础。本研究中以疏肝理气为治疗原则，使用柴胡疏肝散加减治疗TNBC[13-15，18，27，29-30]。该方源自明代著名医家张景岳的《景岳全书》，以柴胡为君疏肝解郁，陈皮、枳壳、香附理气行气，芍药、川芎养血活血行气。现代医学研究发现，柴胡中的皂苷A(Saikosaponin A，SSA)可通过参与调节MMP PI3K/AKT /mTOR信号通路，从而抑制TNBC肿瘤细胞的生长、迁徙、转移[33]，另有实验研究证实柴胡皂苷D(Saikosaponin D，SSD)能改善小鼠的抑郁行为[34]，以上两者均证实了柴胡疏肝散治疗TNBC的有效性。

《金匮要略》有云：“见肝之病，知肝传脾。”脾受肝之影响，导致气血不足不能濡养乳络，从而加剧TNBC的病程，本研究中以调和肝脾为治疗原则，使用逍遥散加减治疗TNBC，该方以柴胡为君疏肝解郁，当归补血活血，白芍养肝柔肝，白术健脾益气[12，16-17，22-23，26，28]。陈建萍教授[35]认为肝藏血功能是疏泄功能的基础，运用当归、白芍、白术等中药，能通过养肝柔肝、健脾以达到调和肝脾治疗TNBC的作用。

肝、肾在生理功能上相辅相成，同源互养，肾为先天之本，在乳腺的生长发育中发挥着重要作用，本研究中以疏肝健脾益肾为原则，选取熟地、枸杞等补肾药，通过滋补肝脾肾治疗TNBC[9，10-11，19-21，24-25]，现代医学发现这2味中药有抗肿瘤、抗氧化、免疫调节等作用。潘敏求教授认为化疗会损伤肝肾，而肾虚是TNBC复发转移的重要因素，所以在从肝论治的基础上加以补肾能有效防止肿瘤的复发转移[36]。

本研究结果显示，从肝论治的中药复方联合化疗治疗TNBC可以提高患者实体瘤近期有效率、5年生存率、KPS，同时降低化疗的相关副作用的发生率，提高患者生活质量，T细胞亚群水平也有明显改善。然而，本研究仍存在一定局限性：第一，目前TNBC相关的中医复方研究数量不多，国内外各大数据库中关于从肝论治的中药复方的随机试验数量有限，筛选后只有中文文献，本试验存在单一、片面的可能性；第二，TNBC病情复杂，缺乏单独使用中药治疗本病的研究，本次研究最终纳入的化疗方案繁多，未能做到统一，且同质性不高，未能给出客观的定量评价；第三，由于阴性结果的研究发表有难度，本研究纳入的大多为公开发表的阳性结果；第四，本病目前尚无统一的中医辨证治疗标准，最终纳入的试验组干预措施不一，其方剂组成、配伍关系、用法用量存在差异，只能根据从肝论治，对不同治法中药方剂的疗效进行初步分析。